Fonction NADH révélée : mécanismes essentiels de la production d'énergie cellulaire

by Goldman Labs Team

NADH Function Revealed: Essential Mechanisms in Cellular Energy Production

Fonction NADH L'ATP est l'un des processus biochimiques les plus importants des cellules vivantes. Cette coenzyme transporte les électrons lors de la production d'énergie cellulaire. Elle transfère l'énergie des nutriments pour créer de l'ATP, la monnaie énergétique universelle de la cellule.

La relation entre le NAD et le NADH pilote de nombreuses voies métaboliques dans l'organisme. Le NADH joue un rôle clé dans la respiration cellulaire en transférant les électrons des molécules alimentaires vers la chaîne de transport d'électrons. Ce processus conduit à la synthèse d'ATP. Le NADH joue un rôle dans la glycolyse en captant l'énergie lors de la dégradation du glucose. La NADH déshydrogénase contribue au transfert d'électrons au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire. Cette molécule remarquable relie diverses voies de production d'énergie et maintient l'équilibre redox des cellules.

Cet article examine le fonctionnement du NADH dans différentes parties des cellules, ses mécanismes de mouvement et son comportement dans diverses conditions. Les scientifiques ont découvert des applications thérapeutiques prometteuses pour le NADH. La compréhension de ces processus nous aide à mieux comprendre le fonctionnement cellulaire de base et les troubles du métabolisme énergétique.

Fonction principale du NADH dans la respiration cellulaire

Le NADH est l'élément vital de la production d'énergie cellulaire et fonctionne comme le principal transporteur d'électrons qui alimente la synthèse d'ATP. Couple redox NAD+/NADH régule le métabolisme énergétique et coordonne à la fois la glycolyse et la phosphorylation oxydative mitochondriale ^[1] . Cette molécule participe à de nombreuses réactions de réduction-oxydation (redox) qui aident les cellules à obtenir de l’énergie à partir des nutriments.

Transporteur d'électrons dans les réactions redox

La fonction principale du NADH est de déplacer les électrons entre les réactions métaboliques. Ce dinucléotide existe sous deux formes : NAD+ (oxydé) et NADH (réduit). Le NAD+ absorbe les électrons et l'hydrogène des molécules riches en énergie et se transforme en NADH par la réaction suivante :

RH₂ + NAD⁺ → R + H⁺ + NADH ^[2]

RH₂ représente tout substrat en cours d'oxydation (comme le glucose ou d'autres métabolites). Le NAD+ accepte deux électrons et un atome d'hydrogène pour devenir du NADH. Le NADH cède ensuite ces électrons à la chaîne de transport d'électrons (CTE) et redevient du NAD+ par la réaction suivante :

NADH → H⁺ + NAD⁺ + 2e⁻ ^[2]

Les électrons du NADH entrent dans l'ETC au niveau du complexe I, qui a près de 40 chaînes polypeptidiques ^[3] . Ce transfert déclenche un processus de production d'énergie qui libère beaucoup d'énergie (ΔG°´ = -16,6 kcal/mol) ^[3] . L’énergie libérée pousse les protons à travers la membrane mitochondriale interne et crée le gradient de protons nécessaire à la synthèse d’ATP.

L'oxydation du NADH au niveau du complexe I contribue grandement à la production d'énergie cellulaire. Chaque molécule de NADH oxydée entraîne pompage de 10 protons à travers l'ETC (4 du complexe I, 4 du complexe III et 2 du complexe IV) ^[2] . L'ATP synthase a besoin d'environ 4 protons pour fabriquer une molécule d'ATP, donc chaque NADH peut fabriquer environ 2,5 molécules d'ATP ^[2] .

Lien entre la glycolyse et la phosphorylation oxydative

Le NADH relie les différentes étapes de la respiration cellulaire. Le processus commence par la glycolyse, où la dégradation du glucose produit deux molécules de NADH dans le cytoplasme. Cela se produit lors de la sixième étape de la glycolyse, où la glycéraldéhyde phosphate déshydrogénase (GAPDH) transforme le glycéraldéhyde 3-phosphate (G3P) en 1,3-bisphosphoglycérate et transforme le NAD+ en NADH. ^[1] .

La membrane mitochondriale interne empêche le passage du NADH ^[1] . Les cellules utilisent des systèmes de navette spéciaux pour résoudre ce problème :

La navette malate-aspartate
La navette glycérol-3-phosphate

Ces navettes déplacent les électrons du NADH cytosolique vers les mitochondries ^[1] . Ce processus produit du NAD+ dans le cytosol pour la glycolyse tout en accumulant du NADH dans les mitochondries pour l'ETC.

À l'intérieur des mitochondries, le NADH issu de la glycolyse et du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) cède des électrons à l'ETC. Le cycle TCA produit huit molécules de NADH pour chaque molécule de glucose en conditions aérobies. ^[1] . Le NADH se forme à plusieurs endroits :

La pyruvate déshydrogénase (PDH) transforme le pyruvate en acétyl-CoA
L'isocitrate déshydrogénase 3 (IDH3) oxyde l'isocitrate
L'α-cétoglutarate déshydrogénase (KGDH) convertit l'α-cétoglutarate
La malate déshydrogénase (MDH2) oxyde le malate ^[1]

La glycolyse et le cycle TCA produisent ensemble dix molécules de NADH à partir d'une molécule de glucose ^[3] . Ces molécules de NADH alimentent en électrons l'ETC, où le complexe I (NADH déshydrogénase) transforme le NADH en NAD+.

Cette coordination entre les voies démontre le rôle central du NADH dans la bioénergétique cellulaire. Le cycle constant entre NAD+ et NADH maintient l'équilibre redox dans les compartiments cellulaires et assure une production énergétique régulière. De plus, cet équilibre contribue à réguler le métabolisme, car un excès de NADH peut bloquer des voies importantes comme l'oxydation du glucose, de la glutamine et des graisses. ^[4] .

Le NADH ne se contente pas de transporter des électrons : il contrôle activement le flux métabolique en agissant sur diverses réactions enzymatiques selon sa concentration. Ce double rôle fait du NADH un régulateur clé du métabolisme énergétique cellulaire, reliant la dégradation des glucides à la production d'ATP oxygénodépendante.

Fonction du NADH dans la glycolyse et le cycle TCA

Les voies cellulaires de la glycolyse et le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) sont des pôles métaboliques où la production de NADH se fait par des réactions d'oxydoréduction. Ces voies contiennent des enzymes spécialisées qui catalysent les réactions dépendantes du NAD+ et produisent le NADH, moteur de la synthèse d'ATP.

Rôles de la GAPDH et de la pyruvate déshydrogénase

La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), enzyme hautement conservée dans la voie glycolytique, catalyse une réaction redox vitale. Cette enzyme transforme le glycéraldéhyde-3-phosphate en glycérate-1,3-bisphosphate et produit du NADH dans le cytoplasme. La réaction ne peut se dérouler sans une quantité suffisante de NAD+, ce qui interrompt la cascade glycolytique. Les cellules aérobies doivent recycler le NADH en NAD+ par phosphorylation oxydative , tandis que les cellules anaérobies le font par fermentation.

La production de NADH par GAPDH contribue au maintien de l'équilibre redox cellulaire. Des recherches montrent que la surexpression de GAPDH associée à trois autres gènes multiplie par 1,2 les réserves intracellulaires de NADH chez les bactéries. Shewanella oneidensis ^[5] . L'activité GAPDH aide également à produire du NADPH dans certains organismes via le cycle pyruvate-oxaloacétate-malate, montrant son rôle adaptable dans le métabolisme cellulaire.

Une fois la glycolyse terminée, les molécules de pyruvate subissent une décarboxylation par le complexe pyruvate déshydrogénase (PDC) pour former de l'acétyl-CoA. Cette réaction relie la glycolyse au cycle TCA et produit davantage de NADH. Le PDC transforme le pyruvate en acétyl-CoA lors de son entrée dans les mitochondries, ce qui réduit le NAD+ en NADH. ^[5] . Une molécule de NADH est produite pour chaque molécule de pyruvate transformée en acétyl-CoA.

Le PDC a besoin de plusieurs cofacteurs pour fonctionner correctement : le pyrophosphate de thiamine, l'acide lipoïque, la coenzyme A et le NAD+. Ce complexe est régulé par trois voies principales : la modification covalente (principale méthode de régulation), la régulation allostérique et la régulation transcriptionnelle. ^[6] . Ces processus donneront une production appropriée d'acétyl-CoA en fonction des besoins énergétiques de la cellule.

Génération de NADH à partir d'isocitrate et d'α-cétoglutarate

Le cycle TCA produit davantage de NADH à plusieurs étapes clés après l'entrée de l'acétyl-CoA. La transformation de l'isocitrate en α-cétoglutarate est l'étape limitante du cycle. L'isocitrate déshydrogénase (IDH) catalyse cette réaction et réalise la décarboxylation oxydative de l'isocitrate tout en réduisant le NAD+ en NADH. ^[7] .

L'IDH se présente sous plusieurs formes avec des fonctions différentes :

IDH3 catalyse la troisième étape du cycle TCA tout en convertissant le NAD+ en NADH dans les mitochondries
IDH1 et IDH2 catalysent des réactions similaires en dehors du contexte du cycle TCA, en utilisant NADP+ au lieu de NAD+ ^[7]

La réaction catalysée par l'IDH se déroule en deux étapes : l'isocitrate s'oxyde d'abord en oxalosuccinate (un intermédiaire cétonique), qui subit ensuite une décarboxylation pour former l'α-cétoglutarate. ^[7] . Chaque molécule d'isocitrate transformée crée une molécule de NADH, une molécule de CO2 et un proton. La variation globale d'énergie libre de la réaction est de -8,4 kJ/mol. ^[7] .

Le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase (KGDH) catalyse la conversion de l'α-cétoglutarate en succinyl-CoA. Ce complexe fonctionne comme le PDC et nécessite le pyrophosphate de thiamine, l'acide lipoïque, la coenzyme A, le NAD+ et le FAD comme cofacteurs. ^[6] . La réaction crée une autre molécule de NADH, ainsi que du CO2 et du H+ ^[6] .

L'IDH et la KGDH répondent toutes deux à la régulation allostérique. L'ADP et les ions calcium augmentent l'activité de l'IDH, tandis que l'ATP et le NADH la ralentissent. ^[6] . Cette régulation aide le cycle TCA à répondre aux besoins énergétiques de la cellule.

Dix molécules de NADH sont générées ^[8] de chaque molécule de glucose passant par la glycolyse et le cycle TCA. Chaque molécule de NADH entrant dans la chaîne de transport d'électrons au niveau du complexe I peut produire environ 2,5 molécules d'ATP par phosphorylation oxydative. ^[6] . La production de NADH dans la glycolyse et le cycle TCA sont les fondements de la manière dont les cellules obtiennent de l'énergie chimique à partir des nutriments.

Fonction de la NADH déshydrogénase dans la chaîne de transport d'électrons

Le chaîne de transport d'électrons (ETC) possède en son cœur la NADH déshydrogénase. Ce géant moléculaire, connu sous le nom Le complexe I agit comme principal accepteur d'électrons de l'oxydation du NADH et démarre une chaîne de réactions redox qui alimentent la synthèse d'ATP.

Complexe I comme site d'oxydation du NADH

Le complexe I se distingue par sa structure enzymatique sophistiquée et constitue le composant le plus important de la chaîne respiratoire. Ce complexe protéique en forme de L s'étend sur la membrane mitochondriale interne avec des dimensions impressionnantes. Le complexe I des mammifères possède environ 46 sous-unités et pèse près de 1 000 kilodaltons ^[9] . L'enzyme possède deux domaines distincts : un bras périphérique hydrophile qui s'étend dans la matrice mitochondriale et un domaine membranaire hydrophobe intégré dans la membrane mitochondriale interne ^[10] .

Le NADH se lie au complexe I au niveau d'un site contenant le mononucléotide de flavine (FMN) pour déclencher le processus d'oxydation. Le NADH cède deux électrons au FMN, qui le transforme en FMNH₂. ^[1] . Ce transfert d'électrons suit la réaction :

NADH + H⁺ + CoQ + 4H⁺ (matrice) → NAD⁺ + CoQH₂ + 4H⁺ (intermembranaire) ^[1]

Les électrons se déplacent du FMN à travers une voie électronique étonnante composée de huit groupes fer-soufre (Fe-S) positionnés stratégiquement dans le complexe ^[1] . Ces agrégats créent une chaîne de transfert d'électrons qui transmet des électrons à l'ubiquinone (coenzyme Q ou CoQ). Les réactions redox et le mécanisme de pompage de protons interagissent par le biais de modifications de la structure des protéines, malgré leur séparation physique. ^[11] .

L'architecture du complexe I contribue à son fonctionnement. Le bras périphérique contient le site de liaison du NADH, la FMN et des agrégats fer-soufre. Le domaine membranaire comporte trois sous-unités à hélices discontinues qui forment des sites de pompage de protons. ^[12] . Les sous-unités L, M et N du bras membranaire partagent des similitudes avec les antiporteurs protons/cations bactériens ^[10] .

Pompage de protons et synthèse d'ATP

Mouvements complexes I quatre protons de la matrice mitochondriale à l'espace intermembranaire lorsqu'il oxyde chaque molécule de NADH ^[1] . Cela crée un gradient électrochimique à travers la membrane mitochondriale interne, également appelé force proton-motrice ^[3] .

Le gradient stocke l'énergie potentielle qui stimule la synthèse d'ATP. Le transfert d'électrons libère de l'énergie à travers le complexe et déclenche des modifications permettant le mouvement des protons. ^[12] . La réduction de l'ubiquinone fournit l'énergie nécessaire au pompage des protons grâce à une « impulsion électrostatique » portée par des chaînes d'acides aminés acides et basiques. ^[12] .

L'ATP synthase (Complexe V) utilise le gradient de protons issu de l'oxydation du NADH. Ce moteur moléculaire rotatif possède les sous-unités F₀ et F₁. ^[1] . Les protons revenant à la matrice par le canal F₀ font tourner le composant F₁, ce qui produit de l'ATP à partir d'ADP et de phosphate inorganique ^[13] . Chaque molécule d'ATP se forme lorsque quatre protons retournent à la matrice ^[1] .

Une molécule de NADH oxydée au niveau du complexe I contribue fortement à la production d'ATP cellulaire. Une oxydation complète du NADH déplace dix protons à travers le complexe ETC (quatre du complexe I, quatre du complexe III et deux du complexe IV). ^[1] . L'ATP synthase a besoin d'environ quatre protons pour produire une molécule d'ATP, donc chaque NADH peut produire environ 2,5 molécules d'ATP ^[1] .

Le complexe I affecte de nombreux processus physiologiques au-delà de la production d'énergie. Il peut créer des espèces réactives de l'oxygène (ERO), notamment lors du transport inverse d'électrons. ^[14] . Ces ROS peuvent endommager les cellules dans les états pathologiques, mais fonctionnent également comme des molécules de signalisation importantes dans les réponses immunitaires et la régulation cellulaire. ^[14] .

Le dysfonctionnement du complexe I est lié à de nombreuses maladies, notamment les maladies neurodégénératives et les troubles mitochondriaux ^[15] . La compréhension des mécanismes détaillés de la NADH déshydrogénase nous donne des informations cruciales sur la fonction cellulaire normale et le développement des maladies.

Équilibre redox et fonction NAD/NADH dans les cellules

Le couple redox NAD+/NADH agit comme un système de régulation essentiel dans les cellules, bien au-delà de la portée et de l'influence de la production d'énergie. Un système redox bien équilibré influence significativement la santé cellulaire et sert à la fois d'indicateur et de régulateur de l'état métabolique.

Maintenir le rapport NAD+/NADH

Les différents compartiments cellulaires nécessitent des ratios NAD+/NADH différents pour assurer leurs fonctions spécifiques. Les recherches montrent que les rapports NAD+/NADH cytoplasmiques varient entre 60 et 700 dans les cellules eucaryotes typiques. Les rapports mitochondriaux NAD+/NADH restent bien plus faibles, autour de 7 à 8. ^[16] . Cette séparation permet à la cellule de réaliser différentes activités métaboliques en même temps.

Chaque type de cellule possède son propre pool mitochondrial de NAD :

Les myocytes cardiaques contiennent 70 % du NAD cellulaire total (10,0 ± 1,8 nmol/mg de protéines)
Les neurones contiennent 50 % (4,7 ± 0,4 nmol/mg de protéines)
Les hépatocytes et les astrocytes contiennent 30 à 40 % (3,2 ± 1,0 nmol/mg de protéines) ^[16]

Le pool mitochondrial de NAD fait preuve d'une résilience exceptionnelle. Même en cas de chute drastique du NAD cytoplasmique, les concentrations mitochondriales restent stables jusqu'à trois jours. ^[16] . Cette forte séparation aide à maintenir la phosphorylation oxydative lors de perturbations métaboliques temporaires.

Plusieurs enzymes contribuent à réguler l'équilibre NAD+/NADH. La NAMPT ( nicotinamide phosphoribosyltransférase ) guide la voie de récupération du NAD+ et maintient les niveaux cellulaires de NAD+. ^[17] . CD38 et les sirtuines utilisent le NAD+, et leur activité affecte directement le rapport global ^[17] . Ces processus opposés créent un équilibre dynamique qui s’adapte aux besoins des cellules.

Stress redox et régulation métabolique

Le stress redox comprend des déséquilibres oxydatifs et réducteurs. On observe un stress oxydatif lorsque les pro-oxydants dépassent la capacité antioxydante. Le stress réducteur survient lorsque trop d'équivalents réducteurs s'accumulent. ^[18] . Les deux conditions perturbent les fonctions cellulaires normales par des mécanismes différents.

L'accumulation de NADH entraîne un stress réducteur, qui crée des dommages oxydatifs ^[19] . Cette relation inattendue provient du rôle du NADH dans la création d'espèces réactives de l'oxygène (ERO). Un excès de NADH peut envoyer des électrons aux enzymes NOX (NADPH oxydases) ou provoquer un transport inverse d'électrons dans l'ETC, ce qui finit par produire du superoxyde et du peroxyde d'hydrogène. ^[20] .

Le rapport NAD+/NADH contrôle le métabolisme de plusieurs manières :

Régulation enzymatique De nombreuses déshydrogénases réagissent directement aux taux de NAD+/NADH. Un taux élevé de NADH empêche les enzymes du cycle de l'acide tricalcique (ATC) comme l'isocitrate déshydrogénase de fonctionner. ^[21]
Activité des sirtuines - Sirtuines dépendantes du NAD+ modifier l'expression des gènes en supprimant les groupes acétyle des histones, ce qui affecte les gènes liés au métabolisme ^[22]
Signalisation redox - Le rapport NAD+/NADH affecte les niveaux de ROS cellulaires et influence les voies de signalisation sensibles à la redox ^[20]
modification de l'ARN - Les molécules NAD+ aident au coiffage de l'ARN, ce qui modifie l'efficacité de la traduction en fonction de l'état redox cellulaire ^[22]

Les troubles de l'équilibre NAD+/NADH sont liés à de nombreuses maladies. Un rapport NAD+/NADH constamment bas est associé au diabète. ^[22] . L'épuisement du NAD+ affecte la plasticité neuronale, le vieillissement cellulaire et la réparation de l'ADN ^[22] . Des niveaux élevés de glucose augmentent la production de NADH, ce qui crée un déséquilibre redox et une résistance à l'insuline. ^[2] .

Des recherches montrent des résultats prometteurs pour les thérapies de restauration du NAD+ dans les modèles animaux de maladies cardiométaboliques ^[4] . Il contribue également à ajuster les taux de NADPH (étroitement lié au NADH par des conversions enzymatiques). Cela affecte la capacité antioxydante par le biais des systèmes de régénération du glutathion. ^[20] , offrant une autre voie pour les traitements basés sur l’oxydoréduction.

Limitations du transport du NADH et systèmes de navette

La membrane mitochondriale interne bloque le passage du NADH et du NAD+, ce qui crée une contrainte majeure pour la bioénergétique cellulaire. Le NADH cytosolique ne peut pénétrer directement dans les mitochondries pour être oxydé par la chaîne de transport d'électrons (CTE). Les cellules ont évolué de manière spécifique. systèmes de navettes qui contribuent au transport des équivalents réducteurs à travers la membrane pour résoudre ce problème. Ces systèmes assurent le bon déroulement des processus métaboliques entre les compartiments cytosoliques et mitochondriaux. ^[23] .

Ces navettes contribuent à maintenir différents niveaux de NADH et de NAD+ entre les compartiments cellulaires. Cela permet un contrôle séparé de l'état redox dans chaque zone. Le transport du NADH du cytosol vers les mitochondries s'effectue par des réactions oxydoréductrices plutôt que par un mouvement moléculaire direct. ^[23] .

Navette malate-aspartate dans les neurones

Les neurones et autres tissus à haute énergie utilisent la navette malate-aspartate (MAS). Cette navette transporte les électrons sans consommer de métabolites, ce qui la rend idéale pour les tissus nécessitant une production énergétique constante. ^[24] .

Le processus fonctionne selon les étapes suivantes :

Une enzyme transaminase dans le cytoplasme élimine un groupe amino de l'aspartate pour produire de l'oxaloacétate
La malate déshydrogénase cytosolique transforme l'oxaloacétate en malate tout en changeant le NADH en NAD+
Le malate traverse la membrane mitochondriale interne via un transporteur spécifique
Le malate se transforme à nouveau en oxaloacétate dans la matrice, transformant le NAD+ en NADH
L'oxaloacétate devient de l'aspartate et retourne au cytosol pour compléter le cycle

Le MAS est une navette vitale dans les neurones qui relie l'activité neuronale à la production d'énergie ^[25] . Les scientifiques ont découvert que les niveaux de calcium dans le cytosol régulent le MAS, ce qui permet une coordination précise entre les décharges nerveuses et la respiration mitochondriale. ^[25] . L'activité MAS augmente lorsque les niveaux de calcium restent en dessous du seuil uniporteur du calcium mitochondrial, mais trop de calcium pourrait ralentir la navette ^[25] .

L'activité du MAS affecte la libération d'insuline dans les cellules bêta pancréatiques. Lorsque les chercheurs ont augmenté l'Aralar1 (un composant du MAS sensible au calcium) à l'aide d'un adénovirus, l'activation mitochondriale déclenchée par le glucose et la sécrétion d'insuline ont augmenté de 33 % , tandis que la libération de lactate a diminué ^[8] .

Navette G3P dans le muscle et le foie

Les cellules musculaires et hépatiques utilisent principalement la navette glycérol-3-phosphate (navette G3P) pour oxyder le NADH ^[26] . Cette navette fonctionne plus simplement que MAS :

La glycérol-3-phosphate déshydrogénase cytosolique transforme le phosphate de dihydroxyacétone (DHAP) en glycérol-3-phosphate (G3P), transformant le NADH en NAD+
G3P se déplace vers l'espace intermembranaire
La déshydrogénase mitochondriale G3P transforme à nouveau le G3P en DHAP, transformant ainsi le FAD en FADH₂
Les électrons de FADH₂ pénètrent dans l'ETC au niveau du complexe III via l'ubiquinone ^[27]

Caractéristiques	Navette malate-aspartate	Navette G3P
Tissus	Neurones, cœur, foie	Muscle, foie, graisse brune
Rendement énergétique	2,5 ATP par NADH	1,5 ATP par NADH ^[27]
Règlement	sensible au Ca²⁺	Dépend du statut énergétique
Complexité	Supérieur (enzymes multiples)	Inférieur (deux enzymes)

La navette G3P produit moins d'énergie car elle saute le complexe I, ne produisant que 1,5 molécule d'ATP par NADH ^[27] . Néanmoins, cette moindre efficacité a un effet bénéfique sur le tissu adipeux brun en générant de la chaleur. Cette production de chaleur est bénéfique pour les bébés et maintient de petites quantités de graisse brune autour des reins et du cou des adultes. ^[24] .

De nouvelles recherches montrent que le composant mGPDH, inhibiteur du G3P, ne se limite pas au métabolisme énergétique. Il contrôle des gènes lipogéniques comme PPARγ, SREBP-1c et FASN dans les cellules hépatiques, reliant ainsi le transport du NADH à des voies métaboliques plus larges. ^[28] .

Des études sur les levures montrent que l'augmentation des composants de la navette prolonge la durée de vie d'environ 25 %, comme si l'on mangeait moins ^[29] . Lorsque les systèmes de navettes ne fonctionnent pas correctement, les effets de la restriction calorique sur l'allongement de la vie cessent d'être efficaces. Cela montre que ces navettes jouent un rôle important pour la santé métabolique, au-delà de la simple fourniture d'énergie. ^[29] .

Ces systèmes de navettes agissent dans différents tissus pour maintenir la glycolyse en produisant davantage de NAD+ cytosolique et en fournissant des équivalents réducteurs aux mitochondries. Cela renforce le rôle du NADH dans la respiration cellulaire de tous types de cellules.

Accumulation de NADH sous hypoxie et ses conséquences

_{Source de l'image :}_ResearchGate

Les cellules subissent de graves perturbations métaboliques lorsqu'elles manquent d'oxygène. Cela se produit principalement par Accumulation de NADH . La chaîne de transport d'électrons ne parvient pas à convertir efficacement le NADH en NAD+ à de faibles concentrations d'oxygène. Cela crée un goulot d'étranglement métabolique qui entraîne des effets généralisés.

Inhibition de l'ETC et rétroaction sur le TCA

Les cellules voient une augmentation spectaculaire des niveaux de NADH lorsque l'oxygène devient trop rare pour accepter les électrons ^[30] . Les recherches sur le tissu cardiaque montrent que les cœurs en activité réagissent fortement à la moindre baisse d'oxygène. Leur taux de NADH augmente rapidement. ^[30] . Le tissu cardiaque atteint accumulation semi-maximale de NADH dès que le taux d'oxygène descend en dessous de 68 %. Ceci montre la rapidité avec laquelle un faible taux d'oxygène affecte les tissus. ^[30] .

Les cellules activent la voie de signalisation du facteur inductible par l'hypoxie 1 (HIF-1) lorsque leur taux d'oxygène reste bas. Cela les aide à remodeler leur métabolisme. HIF-1 stimule la production de pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1). PDK1 désactive ensuite le complexe pyruvate déshydrogénase par phosphorylation. ^[5] . Cet arrêt calculé empêche le pyruvate de se transformer en acétyl-CoA et réduit le flux de carbone dans le cycle TCA ^[31] . De plus, HIF-1 active la siah E3 ubiquitine ligase 2 (SIAH2). SIAH2 dégrade l'oxoglutarate déshydrogénase (OGDH), ce qui limite encore davantage l'activité du cycle de l'acide tricalcique. ^[5] .

Accumulation de lactate et déséquilibre redox

Les cellules doivent maintenir la glycolyse, même en cas d'interruption de la phosphorylation oxydative. Elles y parviennent en transformant le pyruvate en lactate. HIF-1 augmente la production de lactate déshydrogénase A (LDH-A). La LDH-A convertit le pyruvate en lactate et favorise la production de NAD+. ^[5] . HIF-1 produit également davantage de transporteur de monocarboxylate 4 (MCT4). Cela contribue à l'élimination de l'excès de lactate et à l'équilibre du pH cellulaire. ^[5] .

L'augmentation du taux de lactate engendre davantage de problèmes métaboliques, même si cela peut être bénéfique au début. Un taux élevé de lactate augmente le rapport NADH/NAD+, ce qui bloque à la fois la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) et la phosphoglycérate déshydrogénase (PGDH). ^[32] . La cellule finit par endommager la glycolyse – le processus même dont elle a besoin pour survivre avec un faible taux d’oxygène.

Un excès de NADH entraîne un stress réducteur et oxydatif. Le NADH réduit d'autres molécules, mais un excès peut stimuler la production d'espèces réactives de l'oxygène. Cela se produit par le transport inverse d'électrons au niveau du complexe I. ^[19] . Ces effets expliquent pourquoi l'excès de NADH endommage les mitochondries, perturbe la perméabilité membranaire et nuit aux protéines, à l'ADN et aux lipides par oxydation. ^[19] .

NADH dans le métabolisme monocarboné et le cancer

Le métabolisme monocarboné joue un rôle crucial dans la reconfiguration métabolique du cancer. La méthylènetétrahydrofolate déshydrogénase 2 (MTHFD2) régule la production de NADH dans les cellules tumorales. Cette voie métabolique favorise la synthèse des nucléotides et maintient l'équilibre redox dans les environnements tumoraux difficiles.

Production de NADH médiée par MTHFD2

MTHFD2 agit comme une enzyme bifonctionnelle dans le métabolisme mitochondrial monocarboné. Elle catalyse deux réactions séquentielles. La première convertit le 5,10-méthylène-THF en 5,10-méthényl-THF par réaction de déshydrogénase. La seconde transforme le 5,10-méthényl-THF en 10-formyl-THF par réaction de cyclohydrolase. L'expression de MTHFD2 se produit principalement dans les cellules embryonnaires et transformées, contrairement à son homologue cytosolique MTHFD1, qui s'exprime partout comme un gène de ménage.

La MTHFD2 agit comme une enzyme dépendante du NAD+/NADP+ qui régule l'état redox cellulaire. Les chercheurs ont utilisé des expériences de traçage isotopique avec la 2H-sérine pour identifier le marquage du NADH dépendant de la MTHFD2 dans divers tissus murins et modèles tumoraux. La production de NADH dérivée de la sérine correspond aux niveaux de substrats connus du cycle de l'acide tricalcique (ATC) comme la 2H-glutamine, le 2H-lactate et le 2H-palmitate, ce qui démontre son importance physiologique.

Des tests en laboratoire montrent que la MTHFD2 purifiée ne subit aucune rétro-inhibition par le NADH. Cela la distingue des autres processus de production de NADH. Le métabolisme des folates par cette voie contribue jusqu'à 40 % à la production de NADPH dans les cellules épithéliales rénales immortalisées de souris. ^[33] .

Implications pour la croissance tumorale et l'hypoxie

MTHFD2 se distingue comme le gène métabolique le plus régulé à la hausse entre les cellules cancéreuses et les tissus normaux correspondants ^[7] . SHMT2 se classe au cinquième rang parmi les gènes métaboliques régulés à la hausse dans le cancer ^[7] . Cette régulation positive favorise la croissance tumorale de plusieurs manières.

MTHFD2 maintient l'homéostasie redox des cellules cancéreuses et favorise la croissance tumorale et les métastases. Les cellules cancéreuses deviennent plus vulnérables aux facteurs de stress oxydatifs, notamment en période d'hypoxie, lorsque MTHFD2 est inhibé. ^[33] . La suppression réduit les rapports NADPH/NADP+ et GSH/GSSG, augmente les espèces réactives de l'oxygène et conduit à une plus grande toxicité cellulaire sous stress oxydatif.

Les cellules cancéreuses ont besoin de MTHFD2 pour survivre en hypoxie. Une diminution de MTHFD2 entraîne une faible induction hypoxique du rapport GSH/GSSG, des concentrations plus élevées de ROS et une mortalité cellulaire plus importante. HIF-1α augmente MTHFD2 et SHMT2 en conditions hypoxiques. ^[7] . Les cellules cancéreuses dépendent de cette voie métabolique pour survivre.

MTHFD2 contribue également au maintien du génome lors de la division cellulaire rapide. Il se trouve à proximité de l'ADN nouvellement répliqué et contribue à Réparation des dommages à l'ADN .

Ciblage thérapeutique des voies NADH

Des études récentes sur le métabolisme du NADH ont montré des stratégies thérapeutiques prometteuses qui ciblent les déséquilibres redox dans les maladies de tous types, en particulier le cancer et les troubles métaboliques.

Inhibition de la surproduction de NADH dans les tumeurs hypoxiques

L'hypoxie chronique conduit à une accumulation excessive de NADH qui déclenche la dégradation de HIF-1α par inhibition de SIRT1 ^[34] . Ce mécanisme offre une nouvelle cible pour le traitement du cancer, car le NADH agit comme signal de dégradation de HIF-1α via les voies de signalisation SIRT1 et VHL. Des taux élevés de NADH permettent l'acétylation de HIF-1α par p300, ce qui favorise sa dégradation. ^[34] .

Inhibition du complexe I se distingue comme une autre approche stratégique. Le DX2-201, un antagoniste de NDUFS7 de première classe, supprime efficacement la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas. ^[35] . La combinaison d'inhibiteurs du complexe I avec des inhibiteurs glycolytiques comme le 2-désoxyglucose (2-DG) aide à surmonter la résistance aux médicaments in vivo ^[35] . Comme d'autres composés, la capsaïcine provoque l'apoptose des cellules cancéreuses du pancréas en bloquant les enzymes des complexes I et III, ce qui augmente la production de ROS. ^[36] .

Les inhibiteurs de MTHFD2 ciblent le métabolisme à un seul carbone pour réduire le rapport cellulaire NADPH/NADP+, augmenter les niveaux de ROS et ralentir la tumorigenèse ^[37] .

Potentiel des précurseurs du NAD+ dans la thérapie redox

La supplémentation en précurseurs du NAD+ offre une autre voie thérapeutique prometteuse. Les quatre principaux Les précurseurs du NAD+ — l'acide nicotinique (NA), la niacinamide (NAM), le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN) — aident à traiter différemment le dysfonctionnement métabolique ^[6] .

NR se distingue parmi ces options avec de meilleurs résultats dans l'augmentation de la teneur en NAD+ et du rapport NAD+/NADH ^[6] . Les propriétés antioxydantes du NR dans les hépatocytes fonctionnent grâce à l'activation de l'enzyme antioxydante médiée par Sirt3 ^[6] . De plus, il présente de puissants effets anti-inflammatoires et anti-apoptotiques en augmentant l'activité des PARP, ce qui améliore la réparation de l'ADN. ^[6] .

Les précurseurs du NAD+ sont prometteurs au-delà du traitement du cancer. La réplétion en NAD+ dans les modèles précliniques prolonge l'espérance de vie et réduit plusieurs pathologies, notamment le vieillissement prématuré et les maladies neurodégénératives. ^[38] . Les scientifiques étudient désormais les précurseurs du NAD+ pour traiter la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies liées à l'âge. ^[38] .

Conclusion

Le NADH est la molécule essentielle à la bioénergétique cellulaire, orchestre de nombreux processus métaboliques vitaux. Nos recherches démontrent que les diverses fonctions du NADH sont essentielles à la santé cellulaire et à la production d'énergie. Le NADH agit principalement comme transporteur d'électrons dans les réactions redox, reliant la glycolyse à la phosphorylation oxydative et régulant le flux métabolique par ses effets sur les voies enzymatiques.

Le complexe I, un assemblage protéique massif, se situe au début de la chaîne de transport d'électrons et constitue le principal site d'oxydation du NADH. Il génère environ 2,5 molécules d'ATP par molécule de NADH. Ce rendement énergétique remarquable explique pourquoi la respiration aérobie présente de tels avantages par rapport aux autres stratégies métaboliques. Les navettes malate-aspartate et glycérol-3-phosphate sont des systèmes sophistiqués qui contournent l'imperméabilité des membranes mitochondriales au NADH. Ces navettes assurent la continuité métabolique entre les compartiments cellulaires.

L'équilibre redox joue un rôle important dans la fonction du NADH. Les cellules maintiennent des ratios NAD+/NADH distincts selon les compartiments, ce qui permet à des activités métaboliques spécialisées de se dérouler simultanément dans toute la cellule. Lorsque cet équilibre est perturbé, notamment en cas d'hypoxie, le NADH s'accumule et entraîne des modifications majeures du métabolisme cellulaire. Les cellules cancéreuses exploitent ces voies, notamment via la production de NADH médiée par MTHFD2 dans le métabolisme monocarboné, ce qui favorise la croissance tumorale dans des environnements difficiles.

Les stratégies thérapeutiques récentes ciblant les voies du NADH semblent prometteuses. Les inhibiteurs du complexe I inhibent efficacement la croissance des cellules cancéreuses, tandis que les précurseurs du NAD+ présentent un potentiel dans le traitement des troubles métaboliques et des affections liées à l'âge. Le nicotinamide riboside se distingue par ses effets supérieurs sur la concentration en NAD+ et l'amélioration du rapport NAD+/NADH. Il possède des propriétés antioxydantes grâce à l'activation enzymatique médiée par Sirt3.

Les scientifiques découvriront d'autres rôles pour le NADH, au-delà de ce que nous savons aujourd'hui. Les relations complexes entre le métabolisme du NADH, la signalisation redox et le développement des maladies offrent de riches perspectives d'exploration scientifique. Une compréhension détaillée de la fonction du NADH nous permet de mieux comprendre le fonctionnement cellulaire fondamental et ouvre de précieuses perspectives pour le traitement de diverses pathologies.

FAQ

Q1. Quelle est la fonction principale du NADH dans la production d’énergie cellulaire ? Le NADH joue un rôle crucial dans la respiration cellulaire. Il donne des électrons à la chaîne de transport d'électrons des mitochondries, stimulant ainsi la production d'ATP, principale source d'énergie des cellules.

Q2. Comment le NADH contribue-t-il à la synthèse d'ATP ? Le NADH fournit des électrons pour la production aérobie d'ATP via la chaîne de transport d'électrons. Chaque molécule de NADH oxydée peut théoriquement produire environ 2,5 molécules d'ATP par phosphorylation oxydative.

Q3. Que se passe-t-il lorsque le NADH s'accumule dans les cellules ? Une accumulation excessive de NADH, notamment en cas d'hypoxie, peut entraîner un stress réducteur et, paradoxalement, augmenter la production d'espèces réactives de l'oxygène. Cela peut inhiber des voies métaboliques clés et potentiellement endommager les composants cellulaires.

Q4. Comment les cellules maintiennent-elles l'équilibre entre NAD+ et NADH ? Les cellules maintiennent différents rapports NAD+/NADH dans divers compartiments grâce à des systèmes de navettes spécialisés, comme la navette malate-aspartate. Des enzymes comme la NAMPT contribuent également à réguler cet équilibre en participant aux voies de récupération du NAD+.

Q5. Quelles sont les applications thérapeutiques potentielles ciblant les voies NADH ? Les stratégies thérapeutiques impliquant les voies NADH comprennent l’utilisation d’inhibiteurs du complexe I pour supprimer la prolifération des cellules cancéreuses et l’administration de précurseurs NAD+ comme le nicotinamide riboside pour traiter le dysfonctionnement métabolique et les troubles liés à l’âge.

Références

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