NAD vs NADP : quelle est la différence ?

La comparaison entre le NAD + et le NADP+ est fondamentale en biochimie cellulaire. Ces coenzymes jouent un rôle essentiel en tant que transporteurs d'électrons dans d'innombrables réactions d'oxydoréduction au sein de la cellule. Malgré leurs noms et structures similaires, le NAD+ et le NADP+ maintiennent le métabolisme cellulaire et l'homéostasie redox grâce à des rôles complémentaires.

La structure moléculaire révèle la différence fondamentale entre ces coenzymes. La structure du NADP+ diffère de celle du NAD+ par la présence d'un groupe phosphate supplémentaire sur le cycle ribose portant l'adénine. Cette légère modification structurale induit des changements importants dans leurs fonctions. Le NAD+ favorise les voies cataboliques, tandis que le NADP+ et le NADPH stimulent les réactions anaboliques. Le déséquilibre redox de ces molécules est impliqué dans plusieurs maladies, notamment les affections cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives, le cancer et le vieillissement. Ces deux molécules existent sous forme oxydée (NAD+, NADP+) et réduite (NADH, NADPH), capable d'accepter deux électrons lors de la réduction[-4]. Cet article explore les variations structurales, les voies de biosynthèse, les rôles fonctionnels et la localisation cellulaire de ces coenzymes afin de démontrer l'importance des différences entre le NAD+ et le NADP+ pour le fonctionnement cellulaire.

NAD vs NADP : Comprendre leurs différences structurelles

Les différences structurales entre le NAD et le NADP au niveau moléculaire définissent leurs rôles spécifiques dans le métabolisme cellulaire. Ces coenzymes présentent de nombreuses similitudes, mais quelques différences clés les distinguent et déterminent leurs fonctions spécialisées.

Structure du NAD et du NADP : Groupe phosphate supplémentaire sur le NADP

La principale différence entre ces molécules réside dans leur composition chimique. Le NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) et le NADP (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) ne diffèrent que par un seul groupe phosphate. Le NADP possède ce phosphate supplémentaire fixé au groupe hydroxyle en position 2' du ribose de l'adénosine. Ce changement se produit lorsque la NAD+ kinase transfère un groupe phosphate de l'ATP à la position 2' du NAD+.

Cette petite modification structurale transforme complètement la fonction de la molécule dans les cellules. Les coenzymes sont composées de deux nucléotides liés par leurs groupements phosphate : l’un avec une base adénine et l’autre avec du nicotinamide. Le groupement phosphate supplémentaire sur le NADP crée une molécule spécialisée qui intervient dans des voies biochimiques différentes de celles du NAD.

Différences de poids moléculaire et de charge

Le groupe phosphate supplémentaire du NADP modifie son poids moléculaire et ses propriétés :

• Masse moléculaire du NAD+ : 664,4 g/mol

• Masse moléculaire du NADP+ : 744,4 g/mol

Les formules chimiques illustrent clairement ces différences :

• NAD+ : C21H28N7O14P2+ (forme oxydée)

• NADH : C21H29N7O14P2 (forme réduite)

• NADP+ : C21H28N7O17P3+ (forme oxydée)

• NADPH : C21H29N7O17P3 (forme réduite)

Le groupe phosphate supplémentaire du NADP augmente son poids moléculaire et apporte davantage d'atomes de phosphore et d'oxygène à sa formule.

NAD vs NADPH : États d’oxydoréduction et notation

Le NAD et le NADP existent sous deux formes qui rendent les paires redox essentielles au métabolisme cellulaire :

1. Formes oxydées (NAD+ et NADP+) : Ces formes acceptent des électrons en ajoutant un ion hydrure

2. Formes réduites (NADH et NADPH) : Ces formes cèdent des électrons à d'autres molécules.

Le signe « + » en exposant dans NAD+ et NADP+ indique la charge formelle positive portée par un atome d'azote dans leur structure. Cette charge disparaît lorsque les molécules se transforment en NADH ou NADPH.

Les scientifiques peuvent mesurer ces molécules par spectroscopie. Les formes réduites (NADH et NADPH) absorbent la lumière de la même manière, avec des pics à 340 nm. Les formes oxydées (NAD+ et NADP+) présentent un profil différent, avec des pics autour de 220 nm. Cette différence est due à des changements quantiques : l’écart énergétique entre les états HOMO et LUMO est supérieur de 0,97 eV dans les formes oxydées par rapport aux formes réduites.

Le couple redox NAD+/NADH possède un potentiel de demi-réduction de −0,32 volts, ce qui fait du NADH un réducteur moyennement puissant. Ces propriétés redox sont essentielles à leur rôle dans les cellules. Le NAD+ intervient principalement dans les réactions cataboliques, tandis que le NADP+ favorise les processus anaboliques.

Voies de biosynthèse du NAD et du NADP

Les cellules produisent du NAD et du NADP par des voies distinctes qui contribuent au maintien de niveaux adéquats de ces coenzymes essentiels. La production de NADP n'intervient qu'après la synthèse du NAD, et les deux processus suivent des mécanismes différents.

Synthèse du NAD : voies de novo, de Preiss-Handler et de récupération

Les cellules de mammifères produisent du NAD+ par trois voies principales. La voie de novo débute lorsque le tryptophane alimentaire est transformé par la voie de la kynurénine. Ce processus génère de l'acide quinolinique (QA), que la quinolinate phosphoribosyltransférase (QPRT) convertit en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN). Les NAMN adénylyltransférases (NMNAT) transforment ensuite le NAMN en dinucléotide d'acide nicotinique et d'adénine (NAAD). La NAD synthase (NADSYN) achève l'étape finale pour produire du NAD+.

La voie de Preiss-Handler offre une autre possibilité : la nicotinate phosphoribosyltransférase (NAPRT) convertit l’acide nicotinique alimentaire (NA, ou niacine) en NAMN. Cette voie rejoint ensuite la voie de novo et utilise les mêmes enzymes pour créer du NAD+.

La voie de récupération réutilise le nicotinamide (NAM) issu des réactions consommatrices de NAD+. La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) initie cette voie et contrôle l'étape limitante qui transforme le NAM en nicotinamide mononucléotide (NMN). Le nicotinamide riboside (NR) peut également pénétrer dans les cellules et être converti en NMN par les nicotinamide riboside kinases (NRK1/2). Les NMNAT ajoutent ensuite un groupe adényle au NMN pour former du NAD+.

Formation de NADP : rôle de la NAD+ kinase

Les NAD kinases (NADK) produisent du NADP+ en ajoutant un phosphate au NAD+. Ce processus est présent chez tous les organismes, des bactéries à l'homme. La réaction transfère un groupe phosphate de l'ATP au cycle ribose du NAD+ en position 2'. La NADK cytosolique humaine (cNADK) fonctionne uniquement avec le NAD+ et l'ATP, et nécessite des ions métalliques tels que Mg2+, Ca2+ et Mn2+.

Des scientifiques ont découvert que les NADK transforment environ 10 % du NAD+ cellulaire en NADP+. La voie PI3K-Akt régule les NADK en ajoutant un phosphate à trois résidus de sérine (Ser44, Ser46 et Ser48), ce qui les rend plus actifs.

Synthèse mitochondriale de NADP+ via MNADK

Le NADP+ ne peut pas traverser la membrane mitochondriale ; les cellules ont donc besoin d’une enzyme spécifique pour le synthétiser à l’intérieur des mitochondries. Le gène C5ORF33 code pour la NAD kinase mitochondriale (MNADK ou NADK2) qui produit du NADP+ dans les mitochondries. Cette découverte, faite il y a cinq ans, a montré que la NADK cytosolique et la MNADK produisent du NADP+ dans leurs compartiments cellulaires respectifs.

Le foie et les tissus riches en mitochondries, comme le cœur et les muscles squelettiques, contiennent la plus grande quantité de MNADK. Cette enzyme présente une activité NAD kinase d'environ 23 unités/g. Les cellules dépourvues de MNADK possèdent moins de NADPH mitochondrial mais un taux normal de NADP(H) cytosolique, ce qui confirme son rôle spécifique dans les mitochondries.

Rôles fonctionnels dans le métabolisme cellulaire

_{Source de l'image : Nature}

La différence entre le NAD et le NADP constitue l'une des distinctions fondamentales en biochimie cellulaire. Ces coenzymes jouent des rôles distincts dans le métabolisme, malgré leurs structures similaires.

Rôle du NAD dans les voies cataboliques : glycolyse et cycle de Krebs

Le NAD+ intervient principalement dans les réactions cataboliques qui libèrent de l'énergie à partir des nutriments. L'enzyme glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) a besoin du NAD+ comme cofacteur essentiel de la glycolyse. Ce processus oxyde le glycéraldéhyde-3-phosphate en 1,3-bisphosphoglycérate et réduit le NAD+ en NADH. La lactate déshydrogénase contribue à la régénération du NADH cytosolique en NAD+ afin de maintenir le flux glycolytique, souvent par conversion du pyruvate en lactate.

Le cycle de Krebs mitochondrial utilise abondamment le NAD+. Une seule molécule de pyruvate génère quatre molécules de NADH. Trois enzymes limitantes du cycle de Krebs nécessitent le NAD+ comme coenzyme : l’α-cétoglutarate déshydrogénase, l’isocitrate déshydrogénase 3 et la malate déshydrogénase. Ces molécules de NADH fournissent ensuite des électrons à la chaîne de transport d’électrons, ce qui permet la phosphorylation oxydative et la production d’ATP.

L'oxydation des acides gras nécessite également du NAD+ comme cofacteur de l'hydroxyacyl-CoA déshydrogénase. Ce processus produit du NADH qui alimente la chaîne de transport d'électrons.

Rôle du NADP dans les voies anaboliques : synthèse des acides gras et des nucléotides

Le NADP favorise les réactions anaboliques (biosynthétiques). La synthèse des acides gras requiert le pouvoir réducteur du NADPH ; chaque molécule de palmitate nécessite 14 molécules de NADPH. Ceci explique l’utilisation importante de NADPH lors des processus biosynthétiques, comparativement à la production de NADH lors des réactions cataboliques.

Le NADPH contribue également à la synthèse du cholestérol, où il est nécessaire à plusieurs étapes, notamment la réaction limitante catalysée par la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase. De plus, il cède des électrons à la dihydrofolate réductase lors du métabolisme des folates, ce qui permet la synthèse des nucléotides.

NADPH dans la photosynthèse et la biosynthèse réductrice

Le NADPH est un élément essentiel des réactions photochimiques chez les organismes photosynthétiques, où il capte les électrons des photosystèmes. Ces électrons sont ensuite acheminés vers le cycle de Calvin via le NADPH pour convertir le dioxyde de carbone en glucose.

Le NADPH est le principal agent réducteur des systèmes antioxydants . Il fournit des électrons à la glutathion réductase, qui convertit le glutathion oxydé (GSSG) en glutathion réduit (GSH), un antioxydant cellulaire essentiel. Il fournit également des électrons aux thiorédoxine réductases, qui maintiennent les thiorédoxines à l'état réduit, permettant ainsi aux peroxyrédoxines d'éliminer le peroxyde d'hydrogène.

Les cellules produisent du NADPH par plusieurs voies métaboliques. La voie des pentoses phosphates, qui utilise la glucose-6-phosphate déshydrogénase et la 6-phosphogluconate déshydrogénase, en produit la plus grande partie. Les isocitrate déshydrogénases et les enzymes maliques, présentes dans le cytosol et les mitochondries, fournissent du NADPH supplémentaire.

Équilibre redox et défense antioxydante

_{Source de l'image : ResearchGate}

Les coenzymes NAD et NADP protègent les cellules en maintenant l'homéostasie redox, au-delà de leurs fonctions métaboliques de base. Ces molécules agissent au sein de systèmes complexes pour protéger les cellules des dommages oxydatifs et, de façon surprenante, du stress réducteur.

Le NADPH comme agent réducteur dans la détoxification des ROS

Le NADPH constitue la principale source de pouvoir réducteur pour les enzymes qui détoxifient les ROS. Sans cette molécule essentielle, les cellules ne peuvent se défendre contre les oxydants. Il fournit des électrons à la glutathion réductase, qui reconvertit le glutathion oxydé (GSSG) en sa forme réduite (GSH). Des études ont montré que des niveaux élevés de NADPH sont associés à de meilleurs rapports GSH/GSSG et à une plus grande résistance au stress oxydatif.

Le rôle antioxydant du NADPH s'exerce par plusieurs voies :

• Elle fournit des électrons aux thioredoxine réductases qui maintiennent les peroxyrédoxines et les glutathion peroxydases actives.

• Elle aide la catalase à décomposer le peroxyde d'hydrogène

• Cela rend possible l'élimination des peroxydes lipidiques dépendante du glutathion.

Les souris présentant un excès de G6PD montrent des niveaux de NADPH plus élevés, de meilleurs rapports GSH/GSSG et moins de dommages oxydatifs aux molécules au fil du temps.

NAD+ dans la désacétylation médiée par les sirtuines

L'activité des sirtuines dépend des concentrations de NAD+, notamment celle de SIRT1 et SIRT3, qui détectent le métabolisme cellulaire. Ces protéines ont besoin du NAD+ comme substrat, et non comme simple molécule auxiliaire. Elles le dégradent lors de la désacétylation des protéines. La disponibilité du NAD+ contrôle l'ensemble des processus régulés par les sirtuines.

SIRT3 combat le stress oxydatif en éliminant les groupements acétyle de cibles clés. Elle active l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2), ce qui augmente les niveaux de NADPH et de GSH mitochondriaux. SIRT3 stimule également les enzymes antioxydantes en désacétylant la superoxyde dismutase 2 (SOD2) et la catalase.

Stress réducteur : quand le NAD(P)H devient nocif

Un excès de molécules réductrices peut endommager les cellules, tout comme le stress oxydatif. Le stress réducteur survient lorsque les concentrations de NADH, NADPH et GSH dépassent les capacités de gestion des cellules. Ce phénomène, décrit pour la première fois en 1989, peut nuire aux cellules de plusieurs manières.

Un taux élevé de NADPH peut en réalité augmenter la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) via les NADPH oxydases (NOX). Des études sur des cellules cardiaques ont montré qu'un excès ou un déficit de NOX4 augmentait la production de ROS lors d'une ischémie-reperfusion. À l'intérieur des mitochondries, un excès de NADH crée des goulots d'étranglement électroniques dans la chaîne respiratoire, ce qui peut entraîner une fuite accrue d'électrons vers l'oxygène.

Le stress réducteur perturbe également le repliement des protéines dans le réticulum endoplasmique, qui nécessite un environnement oxydant pour former correctement les ponts disulfure. Ce dysfonctionnement déclenche la réponse aux protéines mal repliées et contribue au diabète et aux maladies cardiaques.

Enzymes et localisation cellulaire

_{Source de l'image : ResearchGate}

La façon dont les enzymes sélectionnent le NAD ou le NADP joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme. Cette sélection permet aux cellules de maintenir la séparation entre leurs processus de construction et de dégradation, et évite ainsi les cycles inutiles.

Enzymes utilisant le NAD ou le NADP comme cofacteurs

Les enzymes font preuve d'une précision remarquable dans leur choix entre le NAD+ et le NADP+, malgré la grande similarité de ces molécules. La famille des isocitrate déshydrogénases (IDH) illustre parfaitement cette différence. L'IDH1, présente dans le cytoplasme, et l'IDH2, présente dans les mitochondries, utilisent le NADP+, tandis que l'IDH3, également présente dans les mitochondries, fonctionne exclusivement avec le NAD+. Cette sélectivité est déterminée par la structure du site de liaison. Les enzymes spécifiques du NADP+ possèdent des régions chargées positivement qui se lient au groupe phosphate. À l'inverse, les enzymes spécifiques du NAD+ contiennent des régions chargées négativement qui repoussent le phosphate du NADP+. Les scientifiques peuvent modifier la spécificité d'une enzyme en altérant ces régions clés – une technique précieuse en ingénierie métabolique.

Compartimentation : compartiments cytosolique et mitochondrial

Les cellules maintiennent leurs réserves de NAD(P) séparées dans différents compartiments. Une étude bioinformatique a révélé que sur les 352 enzymes présentes dans le NAD(P)ome hépatique, moins de la moitié se trouvent dans le cytosol ou les mitochondries. Les réserves de NAD(P) mitochondriales et cytosoliques fonctionnent indépendamment car le NADP+ et le NADPH ne peuvent pas traverser les membranes cellulaires. Les scientifiques débattent encore de la capacité des mitochondries à importer le NAD+ ou à le synthétiser en interne via NMNAT3. Cette séparation permet à chaque organite de contrôler son état redox différemment.

Systèmes de navette : malate-aspartate et isocitrate-αKG

Des systèmes de navettes spécifiques transportent les équivalents réducteurs entre les compartiments, car le NAD(P) ne peut pas traverser les membranes mitochondriales internes. La navette malate-aspartate transporte les équivalents de NADH du cytosol vers les mitochondries. Le processus débute lorsque la malate déshydrogénase cytosolique transforme l'oxaloacétate en malate grâce au NADH. Le malate pénètre ensuite dans les mitochondries via l'antiporteur malate-α-cétoglutarate. À l'intérieur des mitochondries, la malate déshydrogénase produit du NADH pour la chaîne de transport d'électrons. Les enzymes IDH1 et IDH2 jouent un rôle essentiel dans un système similaire – la navette isocitrate-α-cétoglutarate – qui relie les pools de NADP(H) cytosoliques et mitochondriaux.

Tableau comparatif

Caractéristiques	NAD	NADP
Nom et prénom	nicotinamide adénine dinucléotide	phosphate de nicotinamide adénine dinucléotide
Différence structurelle	structure de base	Groupe phosphate supplémentaire sur le groupe hydroxyle en position 2' de l'adénosine ribose
Poids moléculaire	664,4 g/mol	744,4 g/mol
Formule chimique (oxydée)	C21H28N7O14P2+	C21H28N7O17P3+
Formule chimique (réduite)	C21H29N7O14P2	C21H29N7O17P3
Rôle métabolique principal	Réactions cataboliques	Réactions anaboliques
Voies clés	Glycolyse, cycle de Krebs, oxydation des acides gras	Synthèse des acides gras, synthèse des nucléotides, défense antioxydante
Biosynthèse	Voies multiples (de novo, Preiss-Handler, récupération)	Formés exclusivement par phosphorylation du NAD+ par les NAD kinases
Formes redox	NAD+ (oxydé), NADH (réduit)	NADP+ (oxydé), NADPH (réduit)
Fonction cellulaire principale	Métabolisme énergétique, transfert d'électrons dans la chaîne respiratoire	Réactions biosynthétiques, défense antioxydante
Perméabilité membranaire	Ne peut pas traverser la membrane mitochondriale	Ne peut pas traverser les membranes intracellulaires
Rôle antioxydant	Indirectement via l'activité des sirtuines	donneur direct d'électrons pour les systèmes antioxydants

Conclusion

Le contraste saisissant entre le NAD et le NADP illustre l'efficacité avec laquelle les cellules gèrent leur métabolisme. Ces coenzymes présentent des structures similaires et ne diffèrent que par un seul groupe phosphate. Leurs rôles, distincts mais complémentaires, assurent un équilibre parfait des processus cellulaires. Le NAD intervient principalement dans les voies cataboliques telles que la glycolyse, le cycle de Krebs et l'oxydation des acides gras pour produire de l'énergie à partir des nutriments. Le NADP, quant à lui, joue un rôle différent et soutient les réactions anaboliques, notamment la synthèse des acides gras, la production de nucléotides et les mécanismes de défense antioxydants.

Grâce à cette division intelligente du travail, les cellules peuvent contrôler séparément la production d'énergie et les processus biosynthétiques. La compartimentation des réserves de NAD(P) entre le cytosol et les mitochondries, associée à des systèmes de navettes spécialisés, contribue à optimiser le contrôle métabolique. De plus, ces molécules sont synthétisées de manière distincte : le NAD peut être produit par plusieurs voies, tandis que le NADP est uniquement formé par phosphorylation du NAD+. Ces différences illustrent comment les cellules se sont adaptées au fil du temps pour fonctionner plus efficacement.

Les propriétés redox de ces molécules sont remarquables. Le NADPH agit comme principal donneur d'électrons dans les systèmes antioxydants qui neutralisent les espèces réactives de l'oxygène. Les niveaux de NAD+ affectent directement l'activité des sirtuines et influencent la réponse cellulaire au stress. Un déséquilibre du rapport NAD/NADP peut entraîner de nombreuses maladies, allant des affections cardiovasculaires et neurodégénératives au cancer et au vieillissement.

Comprendre les différences entre le NAD et le NADP dépasse le simple cadre de l'intérêt scientifique : cela nous permet de mieux appréhender les processus cellulaires fondamentaux et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. La recherche continue de révéler de nouvelles façons dont ces coenzymes contribuent à la santé cellulaire et à la prévention des maladies. La différence entre le NAD et le NADP est l'un des meilleurs exemples en biochimie de la façon dont de minuscules modifications structurales peuvent avoir un impact considérable sur la fonction biologique.

Points clés à retenir

Comprendre les différences fondamentales entre le NAD et le NADP révèle comment les cellules séparent efficacement la production d'énergie des processus biosynthétiques grâce à une conception moléculaire élégante.

• La distinction structurelle détermine la fonction : le NADP contient un groupe phosphate supplémentaire par rapport au NAD, ce qui l'oriente vers les réactions anaboliques tandis que le NAD gère la production d'énergie catabolique.

• La spécialisation métabolique empêche le chaos : le NAD alimente les voies de libération d'énergie comme la glycolyse et le cycle TCA, tandis que le NADP alimente les processus biosynthétiques comme la synthèse des acides gras.

• Le NADPH agit comme un protecteur cellulaire : il fournit des électrons aux systèmes antioxydants qui neutralisent les espèces réactives de l'oxygène nocives, protégeant ainsi les cellules des dommages oxydatifs.

• La compartimentation permet un contrôle précis : les pools de NAD(P) restent séparés entre les compartiments cellulaires, permettant une régulation indépendante du métabolisme dans différents organites.

• La biosynthèse reflète l'efficacité évolutive : le NAD se forme par de multiples voies pour assurer la redondance, tandis que le NADP est produit exclusivement par phosphorylation du NAD+, garantissant un équilibre adéquat.

Ce partenariat moléculaire démontre comment de subtils changements structurels créent des outils spécialisés qui maintiennent la santé cellulaire et préviennent les dysfonctionnements métaboliques liés au vieillissement et aux maladies.

FAQ

Q1. Quelle est la principale différence structurale entre le NAD et le NADP ? Le NADP possède un groupe phosphate supplémentaire attaché à la position 2' du cycle ribose du nucléotide d'adénine, groupe qui est absent du NAD.

Q2. En quoi les rôles du NAD et du NADP diffèrent-ils dans le métabolisme cellulaire ? Le NAD est principalement impliqué dans les réactions cataboliques comme la glycolyse et le cycle de Krebs, tandis que le NADP soutient principalement les processus anaboliques tels que la synthèse des acides gras et des nucléotides.

Q3. Pourquoi le NAD et le NADP ne peuvent-ils pas traverser les membranes cellulaires ? Le NAD et le NADP sont tous deux incapables de traverser les membranes intracellulaires en raison de leur taille et de leur charge, ce qui nécessite l’utilisation de systèmes de navette spécialisés pour transférer les équivalents réducteurs entre les compartiments cellulaires.

Q4. Comment le NADPH contribue-t-il à la défense antioxydante cellulaire ? Le NADPH sert de principal donneur d’électrons pour les systèmes antioxydants, fournissant un pouvoir réducteur aux enzymes qui neutralisent les espèces réactives de l’oxygène et maintiennent l’équilibre redox cellulaire.

Q5. Quelle est l'importance du NAD+ dans l'activité des sirtuines ? Les niveaux de NAD+ influencent directement l'activité des sirtuines, en particulier SIRT1 et SIRT3, qui agissent comme des capteurs métaboliques cellulaires et régulent divers processus, notamment la réponse au stress oxydatif et la désacétylation des protéines.