La carte complète des voies métaboliques du NAD+ : comment votre corps convertit le NMN, le NR et le tryptophane

Aperçu du NAD+ et de son rôle dans l'organisme

Il y a plus d'un siècle, des scientifiques ont découvert une molécule fondamentale appelée nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Cette coenzyme essentielle relie de multiples voies métaboliques impliquant le NAD+ et agit à la fois comme régulateur métabolique et comme molécule de signalisation. Initialement, les scientifiques considéraient le NAD+ comme un simple auxiliaire de fermentation, mais les recherches ont démontré que son influence dépasse largement le cadre des processus cellulaires fondamentaux.

Qu'est-ce que le NAD+ ?

Le NAD+ est présent dans toutes les cellules vivantes sous forme de coenzyme dinucléotidique. Deux nucléotides sont liés par leurs groupes phosphate : l’un contient une base adénine et l’autre du nicotinamide. Les scientifiques ont identifié le NAD+ en 1906 comme une molécule stimulant la fermentation chez la levure. Cette molécule existe sous deux formes principales : oxydée (NAD+) et réduite (NADH).

L'alternance entre l'état oxydé et l'état réduit permet au NAD+ de participer à des réactions d'oxydoréduction. La molécule accepte des électrons d'une substance et les cède à une autre. Le NAD+ sert également de substrat à des enzymes qui contrôlent la signalisation et la régulation cellulaires.

Le rapport NAD+/NADH reflète l'état d'oxydoréduction de la cellule. Dans les tissus sains des mammifères, le rapport NAD+/NADH libre est d'environ 700:1 dans le cytoplasme. Ces conditions favorisent le bon déroulement des réactions d'oxydation. Le rapport NAD+/NADH global varie de 3 à 10 chez les mammifères.

Pourquoi le NAD+ est essentiel à la santé cellulaire

Le NAD+ ne se contente pas d'agir comme un régulateur redox. Cette molécule constitue un substrat essentiel pour trois types d'enzymes : les sirtuines, les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) et les NAD+ glycohydrolases comme la CD38. Ces interactions permettent au NAD+ d'influencer de nombreux processus qui contribuent à la santé cellulaire.

Les sirtuines sont des désacétylases NAD+-dépendantes présentes dans tout le cytoplasme, le noyau et les mitochondries. Ces enzymes modifient les protéines après leur synthèse, permettant ainsi aux cellules de s'adapter aux variations énergétiques et au stress. Elles jouent un rôle essentiel dans l'activation du métabolisme oxydatif et renforcent la résistance des mitochondries au stress.

Le NAD+ contribue à la réparation de l'ADN, à la modification de l'épigénétique et à la protection contre le vieillissement cellulaire. Son rôle dans ces processus est essentiel à l'équilibre tissulaire et au vieillissement en bonne santé.

Le taux de NAD+ diminue avec l'âge. Des études montrent que cette baisse se produit dans le foie, la peau, le cerveau, le plasma, les muscles squelettiques et certaines cellules immunitaires. Un faible taux de NAD+ est associé à diverses maladies liées à l'âge et à de nombreux signes de vieillissement.

NAD + et métabolisme énergétique

Le NAD+ joue un rôle de coenzyme essentiel dans la quasi-totalité des principales voies de production d'énergie. Cette molécule intervient dans des réactions enzymatiques clés de la glycolyse, notamment la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) et la lactate déshydrogénase (LDH). Lors de la dégradation du glucose en pyruvate, le NAD+ capte des électrons pour former du NADH.

Le pyruvate pénètre dans les mitochondries et se transforme en acétyl-CoA. Le complexe pyruvate déshydrogénase catalyse cette transformation tout en convertissant le NAD+ en NADH. Le cycle de l'acide tricarboxylique (cycle de Krebs) utilise ensuite le NAD+ pour l'activité de trois enzymes clés : l'α-cétoglutarate déshydrogénase, l'isocitrate déshydrogénase 3 et la malate déshydrogénase. Chaque cycle convertit quatre molécules de NAD+ en NADH à partir d'une molécule de pyruvate en présence d'oxygène.

Le NADH cède ses électrons à la chaîne de transport d'électrons mitochondriale. Ce processus produit de l'ATP par phosphorylation oxydative. Les cellules tirent ainsi la majeure partie de leur énergie des nutriments. Le NAD+ contribue également à la dégradation des graisses et au métabolisme de l'alcool, ce qui le rend essentiel à la production d'énergie.

Un taux optimal de NAD+ assure le bon fonctionnement des cellules. Les scientifiques s'intéressent désormais aux voies métaboliques du NAD+ qui produisent, utilisent et recyclent cette molécule. Ces voies pourraient contribuer au développement de traitements visant à améliorer le métabolisme et à prolonger l'espérance de vie en bonne santé.

La voie de récupération : recyclage du NAD+ issu du NMN et du NR

_{Source de l'image : ResearchGate}

L'organisme peut synthétiser le NAD+ à partir de novo, mais il dépend principalement de mécanismes de recyclage rapides pour maintenir des niveaux cellulaires stables de NAD+. Parmi les voies de synthèse du NAD+, la voie de récupération est la principale. Elle produit environ 85 % du NAD+ total dans les cellules de mammifères. Ce système de recyclage permet de disposer de NAD+ en quantité suffisante pour les nombreuses réactions qui alimentent le fonctionnement cellulaire.

Comment fonctionne la procédure de récupération

La voie de récupération transforme le nicotinamide (NAM), issu de la dégradation du NAD+, en NAD+ utilisable. Cette voie préserve les précieuses molécules de NAM libérées par les réactions dépendantes du NAD+. Chez les mammifères, plusieurs réactions enzymatiques transforment le NAM en mononucléotide de nicotinamide (NMN), lequel est ensuite converti en NAD+.

Les cellules de mammifères peuvent synthétiser du NAD+ soit par la voie de novo à partir du tryptophane, soit par la voie de Preiss-Handler à partir de l'acide nicotinique (NA). La voie de récupération demeure la principale voie de production de NAD+. Ceci est logique du point de vue de la survie : l'organisme consomme moins d'énergie en recyclant ses composants existants plutôt qu'en synthétisant de nouvelles molécules.

Les levures et les bactéries transforment le NAM en NA grâce à la nicotinamidase. Les mammifères ont développé une voie directe via la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT), qui convertit directement le NAM en NMN. Cette différence révèle une adaptation importante des voies métaboliques du NAD+ chez les mammifères.

Rôle des enzymes NAMPT et NMNAT

La NAMPT contrôle la vitesse de conversion du NAM en NMN dans la voie de récupération. Cette enzyme existe à l'intérieur des cellules (iNAMPT) et à l'extérieur (eNAMPT). La forme extracellulaire présente une activité enzymatique plus élevée. Les niveaux de NAMPT varient considérablement d'un tissu à l'autre : le tissu adipeux brun et le foie en contiennent des quantités importantes, tandis que le cerveau et le pancréas en sont quasiment dépourvus.

Les NMNAT transforment le NMN en NAD+. Il existe trois types de ces enzymes :

• NMNAT1 : Présent uniquement dans le noyau

• NMNAT2 : Présent dans le cytoplasme et l'appareil de Golgi

• NMNAT3 : Fonctionne dans les mitochondries

Ce mécanisme permet au NAD+ de se reconstituer là où les cellules en ont le plus besoin. Des études ont montré qu'une diminution de l'activité de NAMPT ou de NMNAT1 à 10-20 % de la normale entraîne une réduction de 30 à 45 % du NAD+ cellulaire. Ceci démontre l'importance cruciale de ces enzymes pour la production de NAD+.

Conversion de NR en NMN

Le nicotinamide riboside (NR), un autre précurseur du NAD+ présent en faibles quantités dans des aliments comme le lait, intègre la voie de récupération de manière différente. Les enzymes NRK1 et NRK2 ajoutent un phosphate au NR, le transformant en NMN. L'enzyme NRK1 est présente dans tout l'organisme, tandis que l'enzyme NRK2 se trouve principalement dans le cœur, le cerveau et les tissus musculaires.

Les scientifiques ont été enthousiasmés par la découverte du NR comme précurseur alimentaire du NAD+. Il offre une voie directe vers la voie de récupération et court-circuite l'étape contrôlée par la NAMPT. Une fois transformé en NMN, il suit les mêmes étapes finales pour aboutir au NAD+ grâce aux enzymes NMNAT.

Transporteurs impliqués dans l'absorption du NMN

Auparavant, les scientifiques pensaient que le NMN devait se transformer en NR avant de pénétrer dans les cellules, en raison de sa taille. De nouvelles découvertes ont remis en question cette conception. En 2019, des scientifiques ont identifié Slc12a8, un transporteur spécifique du NMN, dans l'intestin grêle de souris.

Ce transporteur nécessite des ions sodium et achemine le NMN directement dans les cellules sans le convertir au préalable en NR. Des tests en laboratoire ont montré que ce transporteur privilégie le NMN (IC50 de 22,8 μM) au NR (77,4 μM). L'intestin grêle contient 100 fois plus de Slc12a8 que le cerveau ou le tissu adipeux.

Les scientifiques débattent encore du mécanisme d'entrée du NMN dans les cellules. Certaines recherches suggèrent que la CD73 (également connue sous le nom de 5′-nucléotidase ecto ou NT5E) transforme d'abord le NMN en NR à l'extérieur de la cellule. Le NR pénètre ensuite à l'intérieur de celle-ci et se reconvertit en NMN. Le mode d'entrée du NMN dans les cellules pourrait varier selon le type cellulaire et les conditions environnementales.

La voie Preiss-Handler : Utilisation de l'acide nicotinique

La voie de Preiss-Handler constitue une voie essentielle de biosynthèse du NAD+ parmi les trois principales voies de ce métabolisme . Cette voie utilise l'acide nicotinique (NA) comme substrat. Jack Preiss et Philip Handler l'ont décrite pour la première fois en 1958. Elle offre aux cellules une alternative pour maintenir leurs niveaux de NAD+.

Étapes du parcours Preiss-Handler

L'acide nicotinique (NA) est le point de départ de la voie de Preiss-Handler. L'organisme obtient du NA par l'alimentation, les compléments alimentaires, et même par les bactéries présentes dans l'intestin ou la salive. Cette voie métabolique fonctionne en trois étapes enzymatiques :

La première étape convertit l'acide nicotinique (NA) en mononucléotide d'acide nicotinique (NaMN). Cette réaction nécessite le 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) comme co-substrat. Le mononucléotide résultant est identique à la molécule produite à la fin du métabolisme du tryptophane dans la voie de synthèse de novo.

Le NaMN se transforme ensuite en dinucléotide d'adénine acide nicotinique (NaAD) par adénylation. Cette étape nécessite de l'ATP pour fixer l'adénosine monophosphate (AMP) au NaMN, ce qui crée une structure dinucléosidique.

La voie métabolique se termine par la transformation du NaAD en NAD+ par amidation. Cette dernière étape consomme une autre molécule d'ATP et produit, outre le NAD+, de l'AMP et du diphosphate comme sous-produits.

Enzymes : NAPRT, NMNAT, NADS

Trois enzymes essentielles alimentent la voie de Preiss-Handler :

La NAPRT (phosphoribosyltransférase de l'acide nicotinique) catalyse la réaction en transformant l'acide nicotinique (NA) et le PRPP en NaMN et en pyrophosphate. La disponibilité de NA influence davantage l'activité de la NAPRT que la rétroaction du NAD+ ou du NaMN. Un excès de NA favorise naturellement la production de NAD+.

La NMNAT (nicotinamide mononucléotide adénylyltransférase) catalyse la seconde étape, transformant le NaMN en NaAD. Chez les mammifères, on trouve trois types de NMNAT (NMNAT1, NMNAT2 et NMNAT3) localisés dans différentes parties de la cellule : le noyau, l’appareil de Golgi/le cytoplasme et les mitochondries. Cette localisation permet aux cellules de synthétiser le NAD+ là où c’est nécessaire. La NMNAT limite la vitesse de cette voie métabolique, et son activité peut diminuer avec l’âge.

La NADS (NAD+ synthase) catalyse la dernière étape de la conversion du NaAD en NAD+. Cette enzyme nécessite de la glutamine pour ajouter le groupe amide indispensable à la formation du NAD+. Chez l'humain, on trouve deux types de NADS : l'une principalement localisée dans les reins, le foie et l'intestin grêle, l'autre dans le cerveau.

Activité tissulaire spécifique de cette voie

Les différents tissus de l'organisme utilisent différemment la voie de Preiss-Handler. Le foie, les reins, le cœur et l'intestin grêle présentent une forte activité NAPRT. Ces tissus privilégient la noradrénaline (NA) au nicotinamide (NAM) pour la synthèse du NAD+.

Des études menées sur des souris montrent que la NA est plus efficace que la NAM pour augmenter les niveaux de NAD+ dans le foie, l'intestin, le cœur et les reins. Ces organes présentent une forte activité de la NAPRT. Ceci induit une division naturelle du travail entre les voies métaboliques du NAD+ .

Il est démontré que la NA est plus efficace que la NAM pour augmenter les niveaux de NAD+ dans les cellules soumises à un stress oxydatif. Cela suggère que cette voie contribue au maintien de l'équilibre du NAD+ lors d'un stress cellulaire.

Des recherches menées sur des cellules de peau humaine montrent qu'elles utilisent principalement la voie de récupération, mais peuvent basculer vers la voie de Preiss-Handler en cas de besoin. Cette flexibilité illustre comment les voies NAD+ interagissent pour maintenir l'énergie cellulaire dans différentes conditions.

Les bactéries intestinales peuvent également activer cette voie métabolique en transformant le NAM en NA. Cette aide bactérienne fournit une source supplémentaire de substrats pour la voie de Preiss-Handler, particulièrement importante pour les cellules intestinales.

La voie de novo : conversion du tryptophane en NAD+

_{Source de l'image : ResearchGate}

La voie de synthèse de novo diffère de la voie de récupération axée sur le recyclage. L'organisme est capable de synthétiser le NAD+ à partir de novo en utilisant le tryptophane, un acide aminé essentiel, comme précurseur. Cette voie métabolique transforme environ 95 % du tryptophane alimentaire non utilisé pour la synthèse des protéines. Elle constitue une source vitale pour les voies de synthèse du NAD+ dans certains tissus. Certains types cellulaires dépendent de cette voie comme unique moyen de produire ce coenzyme essentiel lorsque d'autres précurseurs sont indisponibles.

Métabolisme du tryptophane via la voie de la kynurénine

La transformation du tryptophane en NAD+ débute par la voie de la kynurénine, principale voie de dégradation du tryptophane. Plusieurs enzymes agissent de concert dans cette séquence complexe. Elles transforment la structure indole du tryptophane en composés qui contribuent à la synthèse du NAD+.

L'étape initiale oxyde le tryptophane en N-formylkynurénine, qui se transforme ensuite en kynurénine par hydrolyse. La kynurénine peut emprunter plusieurs voies métaboliques, notamment celle de l'acide kynurénique dans les cellules microgliales ou les astrocytes. La voie principale de synthèse du NAD+ se poursuit par la formation de 3-hydroxykynurénine, puis d'acide 3-hydroxyanthranilique.

Un moment décisif survient lorsque la 3-hydroxyanthranilate dioxygénase (HAO) ouvre le cycle de l'acide 3-hydroxyanthranilique. Ceci crée l'α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde (ACMS). La voie métabolique se divise à ce stade : l'ACMS se transforme soit spontanément en acide quinolinique (QUIN), soit en acide picolinique par voie enzymatique.

L'acide picolinique n'intervient pas dans la synthèse du NAD+. L'organisme l'élimine simplement. L'acide quinolinique, en revanche, conduit directement au NAD+ grâce à la quinolinique phosphoribosyltransférase (QPRT).

Enzymes clés : IDO, QPRT

Deux enzymes jouent un rôle essentiel dans le contrôle de cette voie métabolique :

L'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) catalyse la première étape en transformant le tryptophane en N-formylkynurénine. Cette enzyme hème-dépendante agit en synergie avec la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO). La TDO est principalement active dans le foie et présente une spécificité de substrat stricte, tandis que l'IDO intervient dans tous les types de tissus avec une spécificité moins marquée.

L'activité de l'IDO augmente lors de l'apparition de signaux inflammatoires, reliant ainsi le système immunitaire aux voies NAD+ . Des molécules pro-inflammatoires comme l'interféron-γ, le facteur de nécrose tumorale-α et l'interleukine-6 ​​peuvent déclencher la production d'IDO.

La quinolinate phosphoribosyltransférase (QPRT) contrôle un autre point de contrôle important. Cette enzyme transforme l'acide quinolinique en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN), orientant ainsi la voie métabolique vers la synthèse de NAD+. La QPRT atteint sa limite lorsque la concentration d'acide quinolinique dépasse 500 nM, créant un blocage potentiel.

Intermédiaires neurotoxiques et leur régulation

Le principal problème de cette voie métabolique réside dans ses produits intermédiaires potentiellement nocifs. Plusieurs molécules de la voie de la kynurénine peuvent endommager les neurones, ce qui peut entraîner des troubles neurologiques en l'absence de contrôle adéquat.

L'acide quinolinique est particulièrement préoccupant. Il active les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et peut provoquer des effets toxiques à fortes doses. Des scientifiques ont constaté des taux élevés d'acide quinolinique dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de diverses maladies neurodégénératives.

L'acide kynurénique contrebalance ces effets en bloquant à la fois les récepteurs NMDA et nicotiniques α7 de l'acétylcholine. Ceci crée un équilibre subtil : l'acide kynurénique protège les neurones tandis que l'acide quinolinique pourrait les endommager.

D'autres molécules, comme la 3-hydroxykynurénine, créent des radicaux libres susceptibles d'accroître le stress oxydatif. L'organisme doit réguler finement cette voie métabolique pour préserver la santé neurologique. Des anomalies de régulation sont associées à diverses pathologies, allant de la dépression aux maladies neurodégénératives.

Différents types cellulaires produisent des métabolites spécifiques, ajoutant ainsi un niveau de contrôle supplémentaire. Les astrocytes produisent principalement de l'acide kynurénique, tandis que la microglie et les macrophages infiltrants produisent surtout de l'acide quinolinique.

Comment le NMN pénètre et alimente les voies NAD+

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le nicotinamide mononucléotide (NMN) joue un rôle essentiel en tant que molécule intermédiaire dans les voies de signalisation du NAD+ . Ce précurseur direct contribue à rétablir plus rapidement les niveaux cellulaires de NAD+ qui diminuent. Les scientifiques ont découvert plusieurs voies d'entrée du NMN dans les cellules et sa contribution à la production de NAD+ dans différents tissus.

Sources de NMN (alimentaires et cellulaires)

De petites quantités de NMN sont naturellement présentes dans divers aliments, tels que :

• Avocats

• Brocoli

• Chou

• Edamame

• Concombres

Les mammifères produisent la majeure partie de leur NMN par biosynthèse interne. L'enzyme nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) catalyse ce processus en convertissant le nicotinamide en NMN. La NAMPT existe à la fois à l'intérieur (iNAMPT) et à l'extérieur des cellules (eNAMPT). La forme externe présente une activité enzymatique supérieure à celle de la forme interne.

Des scientifiques ont détecté l'eNAMPT dans le plasma sanguin, le plasma séminal et le liquide céphalo-rachidien humains. De nombreux types cellulaires la produisent, notamment les adipocytes, les hépatocytes, les leucocytes, les cardiomyocytes et les cellules gliales. Le tissu adipeux libère des vésicules extracellulaires (VE) riches en NMN qui circulent dans le plasma. Ces VE protègent leur contenu en NMN et le transportent vers les tissus cibles, créant ainsi un système de transport intercellulaire.

Conversion en NAD+ par voie de récupération

Les cellules peuvent métaboliser le NMN par plusieurs voies pour produire du NAD+. Les scientifiques pensaient initialement que le NMN devait être transformé en nicotinamide riboside (NR) avant de pénétrer dans les cellules. Ce processus fait intervenir des enzymes comme la CD73, la pyrophosphatase et la 5'-ectonucléotidase, qui déphosphatent le NMN. Le NR pénètre ensuite dans les cellules via des transporteurs de nucléosides équilibratifs, où les nicotinamide riboside kinases (NRK) le reconvertissent en NMN.

En 2019, des scientifiques ont découvert un mécanisme d'« entrée directe » : un transporteur spécifique de NMN appelé Slc12a8. Ce transporteur permet au NMN de pénétrer directement dans le cytoplasme cellulaire sans passer par sa transformation en NR. La présence de Slc12a8 varie selon les tissus ; l'intestin grêle présente des niveaux 100 fois supérieurs à ceux du cerveau ou du tissu adipeux.

Après ingestion orale, le NMN est rapidement absorbé par l'organisme au niveau intestinal et passe dans le sang. En moins de 15 minutes, il atteint différents tissus, notamment le foie, les muscles squelettiques et le cortex cérébral, où il est immédiatement converti en NAD+. Cette conversion rapide fait du NMN un précurseur efficace du NAD+, agissant rapidement sur les voies métaboliques du NAD+ .

Synthèse mitochondriale de NAD+ à partir de NMN

Les réserves mitochondriales de NAD+ posent des défis uniques aux voies de signalisation cellulaires du NAD+ . Ces organites possèdent leur propre système de production de NAD+, utilisant principalement l'enzyme nicotinamide mononucléotide adénylyltransférase 3 (NMNAT3).

Les précurseurs doivent être transformés en NMN dans le cytosol avant que la synthèse mitochondriale de NAD+ ne puisse commencer. Les mitochondries utilisent le NMN et l'ATP comme substrats pour la NMNAT3 afin de produire du NAD+. Ceci démontre le rôle du NMN en tant que précurseur cytosolique du NAD+ mitochondrial.

Des recherches menées avec du nicotinamide riboside marqué montrent que le NMN contribue à la synthèse de NAD+ mitochondrial sans être préalablement transformé en nicotinamide. Ce processus dépend en partie du potentiel membranaire ou de la production d'ATP. Des études indiquent que les découpleurs ou les inhibiteurs du complexe I ralentissent considérablement la formation de NAD+ à partir du NMN.

De nouvelles recherches indiquent que les mitochondries isolées peuvent produire du NAD+ à partir de NMN en fonction du temps et de la concentration. La supplémentation en NMN augmente la teneur en NAD+ mitochondrial et normalise le rapport NAD+/NADH. Ces résultats soulignent le rôle essentiel du NMN dans le maintien de la fonction mitochondriale. Ceci est d'autant plus important que les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, affectant la capacité de l'organisme à convertir le NMN en NAD+.

Comment NR soutient la production de NAD+

Le nicotinamide riboside (NR) est un précurseur plus récent des voies de biosynthèse du NAD+ . Découvert en 2004, il est un précurseur du NAD+ dont le métabolisme est conservé de la levure aux mammifères. Cet analogue naturel de la vitamine B3 présente un avantage majeur pour la production de NAD+ : il contourne l’enzyme NAMPT, enzyme limitante de la voie de récupération classique.

NR comme précurseur du NMN

Les cellules convertissent le NR en nicotinamide mononucléotide (NMN) par phosphorylation, ce qui génère directement du NAD+. Ce processus court-circuite l'étape de synthèse du NAD+ par la NAMPT et constitue la voie la plus rapide. Le lait contient naturellement du NR, le rendant disponible pour soutenir les voies de synthèse du NAD+ .

La supplémentation en NR agit différemment des autres méthodes d'augmentation du NAD+. Elle améliore les niveaux de NAD+ mitochondrial dans les cellules en culture et le foie de souris. Cette caractéristique unique rend le NR précieux pour les cellules qui ont besoin de mitochondries saines et d'une production d'énergie optimale.

Rôles des enzymes NRK1 et NRK2

Deux enzymes spécialisées catalysent la conversion du NR en NMN : la nicotinamide riboside kinase 1 (NRK1) et la nicotinamide riboside kinase 2 (NRK2). Ces enzymes sont présentes dans différents tissus : la NRK1 est présente dans tout l’organisme, tandis que la NRK2 se trouve principalement dans le cœur et les muscles squelettiques, ainsi que dans une moindre mesure dans le tissu adipeux brun et le foie.

Des recherches menées sur des modèles de souris invalidées pour le gène NRK1 montrent que ce gène joue un rôle crucial dans le métabolisme du NR. NRK1 contrôle et limite la production de NAD+ à partir du NR exogène et, de façon inattendue, à partir du NMN dans les hépatocytes primaires. Ceci suggère que certains tissus pourraient avoir besoin de reconvertir le NMN en NR avant que les cellules puissent l'absorber.

transport et biodisponibilité des NR

Les transporteurs de nucléosides équilibratifs (ENT) permettent au NR de traverser les membranes cellulaires. À l'intérieur de la cellule, le NR est transformé en NMN par la voie NRK.

La NR augmente efficacement les taux de NAD+ dans les tissus, mais se dégrade rapidement dans le sang, ce qui rend son dosage difficile. Les scientifiques ont mis au point des méthodes fiables pour suivre les doses de NR administrées par voie orale. La prise de 1 000 mg deux fois par jour peut multiplier par 2,7 les taux de NAD+ dans le sang total après une seule prise.

Des études cliniques prouvent que les suppléments de NR peuvent stimuler le métabolisme du NAD+ en toute sécurité. Contrairement à d'autres précurseurs du NAD+, le NR ne provoque pas d'effets indésirables tels que bouffées de chaleur, démangeaisons, hyperglycémie ou élévation du taux d'acide urique.

Comment le tryptophane contribue à la synthèse du NAD+

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est à la base d'une des plus anciennes voies de synthèse du NAD+ . Cela permet aux cellules de synthétiser cette molécule vitale. Lorsque d'autres voies métaboliques sont limitées, cette voie, souvent négligée dans les discussions sur les précurseurs du NAD+, devient cruciale pour la production d'énergie cellulaire.

Rôle du tryptophane dans la synthèse de novo

La voie de la kynurénine métabolise environ 90 à 95 % du tryptophane non utilisé pour la synthèse protéique. Ce processus complexe débute lorsque l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) ou la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) convertit le tryptophane en N-formylkynurénine. L'arylformamidase (AFMID) élimine ensuite le groupe formyle pour former la kynurénine, composé éponyme de cette voie métabolique.

Le processus se poursuit par plusieurs réactions enzymatiques qui aboutissent à la formation du 2-amino-3-carboxymuconate semialdéhyde (ACMS). L'ACMS atteint un point crucial où il se transforme soit spontanément en acide quinolinique (QA) — amorçant ainsi la synthèse du NAD+ —, soit par l'enzyme aminocarboxymuconate semialdéhyde décarboxylase (ACMSD) en acide picolinique.

Limitations et goulots d'étranglement dans le parcours

Plusieurs contraintes peuvent réduire l'efficacité de cette voie métabolique. La conversion initiale du tryptophane par l'IDO ou la TDO en limite la vitesse. L'augmentation des concentrations de QA peut également endommager les tissus nerveux, révélant ainsi sa neurotoxicité.

L'enzyme ACMSD constitue le principal goulot d'étranglement en détournant les métabolites de la production de NAD+. L'ACMSD réduit la production de NAD+ par cette voie métabolique en convertissant l'ACMS en acide picolinique au lieu d'acide quinolinique. Les scientifiques ont découvert que le blocage de cette enzyme stimule la synthèse de NAD+ et active les effets bénéfiques des sirtuines sur la santé.

Lorsque le tryptophane devient une source majeure de NAD+

La voie de récupération prédomine généralement dans la production de NAD+ en conditions normales. Le tryptophane revêt une importance particulière en cas de carence en niacine alimentaire. Des études chez le rat ont révélé que la supplémentation en tryptophane entraînait des taux de NAD+ hépatique plus élevés que l'acide nicotinique ou le nicotinamide.

Le tissu hépatique ne présente aucune limite dans la conversion du tryptophane en NAD+. Ceci diffère des voies de Preiss-Handler ou de récupération, qui saturent leurs phosphoribosyltransférases avec des doses élevées de précurseur. Cette capacité illimitée du tryptophane en fait une source fiable de NAD+ lorsque les autres voies atteignent leurs limites.

Chez les souris adultes en bonne santé, les reins conservent la voie de synthèse de novo du tryptophane, ce qui témoigne de son développement préservé. La présence de tryptophane dans les aliments riches en protéines offre aux cellules au moins un moyen de produire du NAD+, même sans précurseurs spécialisés comme le NR ou le NMN.

Comparaison des trois voies NAD+

Les trois voies métaboliques du NAD+ fonctionnent à différents niveaux d'efficacité selon l'état des cellules et le type de tissu. Ceci crée un écosystème métabolique qui maintient des niveaux optimaux de NAD+ dans tout l'organisme.

Efficacité et rapidité de chaque voie

Le NAD+ possède une demi-vie remarquablement courte d'environ une heure dans les cellules de mammifères. Le renouvellement du NAD+ varie considérablement selon les tissus. L'intestin grêle et la rate présentent un flux 40 fois supérieur à celui des muscles ou du tissu adipeux. L'organisme emprunte la voie la plus longue pour synthétiser le NAD+, via la voie de novo à partir du tryptophane, qui intervient principalement dans le foie et les reins. La voie de récupération permet la régénération la plus rapide du NAD+ et produit environ 85 % du NAD+ total.

Répartition et préférence des tissus

La distribution des voies de signalisation du NAD+ dans les tissus illustre leur adaptation aux besoins métaboliques. Le foie synthétise le NAD+ à partir du tryptophane et libère de la nicotinamide dans le sang, qui alimente d'autres tissus. Les niveaux de la protéine NAMPT, essentielle à la voie de récupération du NAD+, sont élevés dans le tissu adipeux brun, le cœur, les muscles, le foie et les reins. Ils sont minimes dans le cerveau, le pancréas et la rate. L'activité de la NAPRT, cruciale pour la voie de Preiss-Handler, est principalement observée dans le foie, les reins, le cœur et l'intestin grêle. Le muscle squelettique utilise préférentiellement le NR comme précurseur du NAD+.

Quels précurseurs sont les meilleurs dans différentes conditions ?

Chaque précurseur offre des avantages uniques dans des situations spécifiques. L'acide nicotinique est plus efficace que le nicotinamide pour augmenter les niveaux de NAD+ lors d'un stress oxydatif. Le nicotinamide a des effets plus marqués que le nicotinamide sur la teneur en NAD+ du foie et des reins immédiatement après son administration. L'organisme a besoin de tryptophane lorsque la voie de récupération est bloquée, mais son efficacité est bien moindre que celle des autres précurseurs : environ 60 fois inférieure.

Conclusion

Les voies de biosynthèse du NAD+ permettent de mieux comprendre comment notre organisme maintient la production d'énergie cellulaire tout au long de la vie. Ces voies biochimiques fonctionnent de concert, chacune avec ses propres forces et limites, pour maintenir l'équilibre des niveaux de NAD+ dans différents tissus et sous diverses conditions métaboliques. La voie de récupération joue un rôle prépondérant en recyclant la nicotinamide et en transformant des précurseurs comme le NMN et le NR en NAD+ utilisable. La voie de Preiss-Handler, qui utilise l'acide nicotinique, devient particulièrement importante lors d'un stress oxydatif. Enfin, la voie de novo transforme le tryptophane en NAD+ par des réactions enzymatiques complexes et constitue une source d'énergie de secours essentielle lorsque les autres précurseurs viennent à manquer.

La spécificité tissulaire joue un rôle essentiel dans le métabolisme du NAD+. Différents tissus privilégient des précurseurs spécifiques : les muscles squelettiques préfèrent le NR, le foie métabolise efficacement le tryptophane et le tissu adipeux transporte activement le NMN. Cette répartition des tâches métaboliques illustre comment l’organisme s’est adapté pour répondre à différents besoins énergétiques.

Ces voies de signalisation NAD+ présentent une flexibilité remarquable et activent des mécanismes de secours lorsque les voies principales sont perturbées. Ce système biologique de secours permet aux cellules de maintenir l'accès à cette molécule vitale malgré les variations de l'état corporel ou du régime alimentaire.

Des scientifiques ont découvert des transporteurs spécifiques, comme Slc12a8 pour le NMN, qui ont bouleversé notre compréhension de la manière dont ces molécules pénètrent dans les cellules. Nul doute que des recherches supplémentaires révéleront de nouveaux aspects de la complexité de ces voies et pourraient identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les pathologies liées à l'âge et associées à une baisse des niveaux de NAD+.

Le NAD+ ne se contente pas d'agir comme coenzyme : c'est un régulateur essentiel qui relie le métabolisme, la réparation de l'ADN et la signalisation cellulaire. Comprendre l'ensemble des voies métaboliques du NAD+ offre aux scientifiques et aux personnes soucieuses de leur santé des connaissances précieuses sur la production d'énergie cellulaire. Ces connaissances pourraient permettre d'élaborer de meilleures stratégies de supplémentation et de meilleurs traitements pour favoriser un vieillissement en bonne santé et un métabolisme optimal en optimisant les niveaux de NAD+.

Points clés à retenir

Comprendre les voies de signalisation du NAD+ permet de comprendre comment votre corps maintient l'énergie cellulaire grâce à trois voies distinctes mais interconnectées pour la production de cette molécule vitale.

• La voie de récupération domine la production de NAD+ , recyclant 85 % du NAD+ cellulaire grâce aux enzymes NAMPT et NMNAT, ce qui en fait la voie la plus efficace pour maintenir les niveaux d'énergie.

• Le NMN et le NR contournent les étapes limitantes , entrant dans les cellules par l'intermédiaire de transporteurs spécifiques (Slc12a8 pour le NMN) et de kinases (NRK1/NRK2 pour le NR) pour stimuler rapidement la synthèse du NAD+.

• Les préférences spécifiques aux tissus optimisent le métabolisme : le foie traite efficacement le tryptophane, les muscles squelettiques privilégient le NR, tandis que les cellules intestinales excellent dans l'absorption du NMN grâce à des transporteurs spécialisés.

• Le tryptophane fournit une capacité illimitée de NAD+ lorsque les autres voies sont saturées, bien qu'il soit 60 fois moins efficace et produise des intermédiaires potentiellement neurotoxiques nécessitant une régulation minutieuse.

• La redondance des voies assure la survie cellulaire : lorsqu'une voie échoue, des mécanismes compensatoires activent des voies alternatives, maintenant ainsi des niveaux critiques de NAD+ dans diverses conditions physiologiques.

Ces voies métaboliques interconnectées agissent de concert pour lutter contre le déclin du NAD+ lié à l'âge, chaque précurseur offrant des avantages spécifiques selon le type de tissu, l'état métabolique et le niveau de stress cellulaire. La compréhension de cette cartographie métabolique complète permet d'adopter des approches plus ciblées pour soutenir la production d'énergie cellulaire et favoriser un vieillissement en bonne santé.

FAQ

Q1. Comment l'organisme convertit-il le NMN en NAD+ ? Le NMN est directement converti en NAD+ par l'enzyme NMN adénylyltransférase au sein de la cellule. Ce processus fait partie de la voie de récupération du NAD+ et constitue un moyen efficace pour les cellules d'augmenter leurs niveaux de NAD+.

Q2. Quel est le rôle de la NR et de la NMN dans la production de NAD+ ? La NR est d’abord convertie en NMN par des enzymes appelées NR kinases (NRK1 et NRK2) à l’intérieur de la cellule. Cette NMN est ensuite convertie en NAD+. En résumé, la NR sert de précurseur à la NMN dans le processus de production de NAD+.

Q3. La supplémentation en tryptophane peut-elle augmenter les niveaux de NAD+ ? Oui, le tryptophane peut augmenter les niveaux de NAD+ par la voie de novo. Bien que moins efficace que d’autres précurseurs, le tryptophane offre une capacité illimitée de synthèse du NAD+, particulièrement importante lorsque d’autres voies métaboliques sont limitées.

Q4. Quel précurseur de NAD+ est le plus efficace : NMN, NAD ou NR ? Le NMN est généralement considéré comme le précurseur le plus direct et le plus efficace. Il possède son propre transporteur cellulaire et se convertit directement en NAD+ une fois à l’intérieur de la cellule. Le NR doit d’abord être converti en NMN, ce qui le rend légèrement moins direct, mais tout aussi efficace.

Q5. Comment les différents tissus privilégient-ils divers précurseurs du NAD+ ? Les tissus présentent des préférences distinctes pour les précurseurs du NAD+. Par exemple, le foie métabolise efficacement le tryptophane, les muscles squelettiques privilégient le NR et les cellules intestinales excellent dans l’absorption du NMN. Cette spécificité tissulaire optimise la production de NAD+ dans tout l’organisme.