Métabolisme du NAD+ expliqué : comment cette coenzyme est essentielle à la vie et à la longévité

Le métabolisme du NAD + joue un rôle essentiel dans presque tous les processus cellulaires vitaux. Cette coenzyme catalyse des réactions biochimiques qui produisent de l'énergie, réparent l'ADN, régulent l'expression des gènes et préservent la santé de nos cellules dans tout l'organisme.

Nos niveaux de NAD+ diminuent progressivement avec l'âge, entraînant de nombreux signes de vieillissement et des maladies liées à l'âge. Les scientifiques comprennent désormais ce qu'est le NAD+ et comment sa diminution affecte la santé. Le métabolisme du NAD+ est devenu un axe de recherche majeur sur la longévité. Les recherches sur le NAD+ dans le métabolisme du vieillissement et la neurodégénérescence ont révélé des pistes thérapeutiques prometteuses. Les scientifiques étudient les mécanismes pathologiques et le potentiel thérapeutique du métabolisme du NAD+ à travers différents précurseurs et modulateurs enzymatiques.

Ce guide détaillé explore les fonctions moléculaires du NAD+, son déclin lié à l'âge et les dernières découvertes sur l'optimisation de son métabolisme. Nous aborderons tous les aspects, de ses voies de biosynthèse à son rôle dans l'interaction avec les sirtuines et la réparation de l'ADN. La science qui sous-tend cette molécule pourrait bien être la clé d'une vie plus longue et plus saine.

Métabolisme du NAD+ : Qu'est-ce que c'est et pourquoi est-ce essentiel ?

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une molécule essentielle à la vie : une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes et indispensable aux processus biochimiques vitaux. Sir Arthur Harden et son équipe l’ont identifiée pour la première fois comme un facteur important de la fermentation il y a plus d’un siècle. Les scientifiques savent aujourd’hui que le métabolisme du NAD+ joue un rôle central dans presque toutes les fonctions cellulaires.

Définition et structure chimique

Le NAD+ est classé comme dinucléotide car il associe deux nucléotides par leurs groupements phosphate. Sa structure moléculaire comprend un nucléotide contenant une base adénine et un autre contenant du nicotinamide. Cette composition chimique particulière permet au NAD+ de participer à de nombreuses réactions biologiques dans différentes parties des cellules.

La molécule existe sous deux formes principales : oxydée (NAD+) et réduite (NADH). Le NAD+ peut également être phosphorylé pour former du NADP+, qui joue des rôles similaires mais spécifiques dans le métabolisme cellulaire. Ces différentes formes permettent au NAD+ de maintenir l’équilibre cellulaire grâce à diverses réactions.

Hans von Euler-Chelpin a démontré par la suite que cette molécule était un nucléoside-sucre-phosphate. Otto Warburg a ensuite isolé le NAD(P)+ et découvert son rôle essentiel dans le transport de l'hydrogène lors des réactions biochimiques. Cette découverte a mis en évidence le rôle fondamental du NAD+ dans la production d'énergie chez les organismes vivants.

Rôle dans les réactions d'oxydoréduction et le métabolisme énergétique

Le NAD+ joue un rôle essentiel de transporteur d'électrons dans le métabolisme cellulaire. Sa fonction principale consiste à déplacer les électrons entre les molécules, grâce à des enzymes appelées oxydoréductases. Cette capacité de transport d'électrons rend le NAD+ indispensable à de nombreuses voies métaboliques.

Lors de la glycolyse, le NAD+ aide la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) en acceptant des électrons pour former du NADH. Le processus s'interrompt en l'absence de NAD+ en quantité suffisante. Ce dernier constitue donc un facteur limitant, bien que l'on ait longtemps cru que la phosphofructokinase contrôlait la glycolyse.

Après la transformation du glucose en pyruvate, le NAD+ poursuit son action dans le cycle de l'acide tricarboxylique (cycle de Krebs) au sein des mitochondries. Il contribue au fonctionnement de trois enzymes clés : l'α-cétoglutarate déshydrogénase, l'isocitrate déshydrogénase 3 et la malate déshydrogénase. Chaque cycle utilise une molécule de pyruvate pour convertir quatre molécules de NAD+ en NADH en présence d'oxygène.

Le NAD+ ne se contente pas de contribuer au métabolisme. Il sert de substrat à plusieurs familles d'enzymes, notamment les sirtuines (SIRT1-7), les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP1-2) et les cADP-ribose synthases (CD38 et CD157). Ces interactions relient le statut énergétique cellulaire à d'importantes voies de signalisation qui contrôlent l'expression des gènes, la réparation de l'ADN et d'autres réponses adaptatives.

NAD+ vs NADH : le cycle redox

La relation entre le NAD+ et le NADH constitue l'un des couples redox les plus importants en biologie. Le NADH agit comme un réducteur modérément fort, avec un potentiel de demi-réduction de −0,32 volt. Cette propriété permet une commutation continue entre les formes oxydée et réduite sans consommation du coenzyme.

Le rapport NAD+/NADH indique la santé des cellules et l'efficacité de leur métabolisme. Dans les tissus sains des mammifères, on trouve généralement environ 700 molécules de NAD+ libres pour chaque molécule de NADH dans le cytoplasme. Ce rapport favorise les réactions d'oxydation et explique pourquoi le NAD+ alimente efficacement de nombreux processus métaboliques.

À l'intérieur des mitochondries, le NADH issu de la glycolyse et du cycle de Krebs cède ses électrons au complexe I (NADH:ubiquinone oxydoréductase) de la chaîne de transport d'électrons. Ceci initie une série de réactions qui produisent de l'ATP par phosphorylation oxydative. Les électrons circulent à travers différents complexes et créent un gradient de protons qui alimente la synthèse d'ATP, l'unité énergétique fondamentale des cellules.

Les cellules stockent le NAD+ et le NADH dans des compartiments distincts. La membrane interne mitochondriale empêche ces molécules de la traverser librement. Des systèmes spécifiques, comme la navette malate-aspartate, contribuent à équilibrer leurs concentrations entre le cytoplasme et les mitochondries.

Avec l'âge, les niveaux de NAD+ dans les cellules diminuent progressivement. Ce phénomène perturbe l'équilibre redox nécessaire aux cellules et entraîne des problèmes de métabolisme. Ce déséquilibre affecte de nombreux processus liés au vieillissement, notamment le fonctionnement des mitochondries, la stabilité de l'ADN et la façon dont les cellules gèrent le stress.

Comment le NAD+ est produit : voies de biosynthèse

Les cellules de mammifères maintiennent leurs niveaux de NAD+ grâce à trois voies de biosynthèse différentes. Ces voies interagissent pour former un réseau complexe de métabolisme du NAD+ . Chaque voie utilise des substrats différents et fonctionne avec une efficacité variable pour contribuer aux réserves cellulaires de NAD+.

Synthèse de novo à partir du tryptophane

Notre organisme synthétise le NAD+ « à partir de rien » par la voie de novo, en utilisant le tryptophane, un acide aminé essentiel. Ce processus nécessite huit étapes enzymatiques et débute lorsque la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) ou l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) transforme le tryptophane en N-formylkynurénine. Le foie contient la majeure partie de la TDO, tandis que l'IDO agit dans d'autres tissus comme les poumons, l'intestin et la rate.

La voie métabolique atteint un point critique après plusieurs étapes avec la formation d'α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde (ACMS). L'ACMS peut soit se convertir naturellement en acide quinolinique (QA), soit s'éloigner de la synthèse du NAD+ grâce à l'enzyme α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase (ACMSD).

La quinolinate phosphoribosyltransférase (QPRT) transforme ensuite le QA en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN), qui intègre la voie de Preiss-Handler. Les mammifères possèdent cette voie de novo, mais elle ne peut à elle seule maintenir des niveaux normaux de NAD+.

Voie de Preiss-Handler à partir de l'acide nicotinique

La voie de Preiss-Handler utilise l'acide nicotinique (NA) et le transforme d'abord en NAMN grâce à la nicotinique phosphoribosyltransférase (NAPRT). Les NMNAT convertissent ensuite le NAMN en nicotinate d'adénine dinucléotide (NAAD). Les mammifères possèdent trois types de NMNAT dans différentes parties de leurs cellules.

NMNAT1 se trouve dans le noyau, NMNAT2 dans le cytosol et l'appareil de Golgi, et NMNAT3 dans le cytosol et les mitochondries. La NAD synthase (NADSYN) catalyse la dernière étape en utilisant la glutamine pour convertir le NAAD en NAD+.

Des recherches menées sur des souris axéniques ont montré que les bactéries intestinales jouent un rôle majeur dans cette voie métabolique. Ces bactéries transforment la nicotinamide en acide nicotinique, qui intègre ensuite la voie de Preiss-Handler. Ceci illustre comment le métabolisme de l'hôte et le fonctionnement du microbiome interagissent pour maintenir l'équilibre du NAD+.

Voie de récupération à partir de la nicotinamide et du NR

La voie de récupération produit la majeure partie du NAD+ chez les mammifères, soit environ 85 % du total. Cette voie réutilise le nicotinamide (NAM) libéré lors des réactions consommatrices de NAD+, ce qui en fait notre principale source de NAD+.

La nicotinamide phosphoribosyltransférase ( NAMPT ) initie le processus en transformant le NAM en nicotinamide mononucléotide (NMN). Les NMNAT transforment ensuite le NMN en NAD+.

Le nicotinamide riboside (NR) constitue une autre voie d'accès à la voie de récupération. Les cellules absorbent le NR, et les nicotinamide riboside kinases (NRK1 et NRK2) le transforment en NMN. La NRK1 est présente dans tout l'organisme, tandis que la NRK2 se trouve principalement dans le cœur, les muscles squelettiques, le tissu adipeux brun et le foie.

La NR ingérée par voie orale augmente les niveaux de NAD+ en deux phases. L'intestin grêle absorbe d'abord une partie de la NR directement. Ensuite, l'excédent de NR est décomposé en NAM, que les bactéries intestinales transforment en NA pour qu'il soit absorbé dans le gros intestin.

Ces trois voies métaboliques forment un réseau interconnecté qui maintient des niveaux stables de NAD+ cellulaire. L'importance de chaque voie varie selon les tissus, l'âge et l'état métabolique. Ce réseau offre de nombreuses possibilités pour augmenter les niveaux de NAD+ et traiter le déclin lié à l'âge et les maladies associées.

Où agit le NAD+ : compartiments cellulaires et transport

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le métabolisme du NAD+ diffère de celui des autres molécules cellulaires qui circulent librement dans les cellules. Il se déroule dans des compartiments subcellulaires spécifiques, avec des réserves distinctes, des fonctions uniques et des systèmes de transport contrôlés. Cette organisation permet un contrôle précis des processus NAD+-dépendants dans toute la cellule.

Cytoplasme, mitochondries et noyaux

La distribution du NAD+ dans les compartiments cellulaires obéit à des mécanismes de régulation stricts. La plupart des cellules de mammifères maintiennent des concentrations intracellulaires de NAD+ comprises entre 0,2 et 0,5 mM, valeurs qui varient selon le type cellulaire et tissulaire. Cette distribution n'est pas uniforme dans toute la cellule.

Les recherches montrent que les concentrations de NAD+ libre atteignent environ 100 à 120 μM dans le noyau et 50 à 100 μM dans le cytoplasme. Les mitochondries présentent des concentrations nettement supérieures, ≥ 250 μM. Cette distribution induit des rapports NAD+/NADH différents selon la localisation cellulaire. Le cytosol favorise la forme oxydée, avec des rapports proches de 1:1000, tandis que les mitochondries conservent des rapports beaucoup plus élevés, de l'ordre de 1:10.

Ces compartiments fonctionnent indépendamment les uns des autres. À titre d'exemple, les cellules peuvent survivre à une exposition à des agents génotoxiques comme le méthylméthane sulfonate si leurs niveaux de NAD+ mitochondrial restent intacts, indépendamment des niveaux de NAD+ dans d'autres régions.

Les réserves de NAD+ du noyau et du cytoplasme peuvent échanger par les pores nucléaires. La réserve de NAD+ mitochondriale reste séparée car la membrane mitochondriale interne bloque le passage. Cette séparation explique pourquoi le NAD+ mitochondrial s'épuise plus lentement que celui des autres compartiments lors d'un stress cellulaire.

Transporteurs comme SLC25A51 et SLC12A8

Les scientifiques pensaient que le NAD+ ne pouvait pas traverser les membranes biologiques. Des découvertes récentes ont remis en question cette conception grâce à la mise en évidence de transporteurs spécifiques du NAD+ et de ses précurseurs.

En 2020, des scientifiques ont identifié SLC25A51 (MCART1) comme le premier transporteur mitochondrial de NAD+ chez les mammifères. Cette découverte a permis de répondre à des questions concernant le maintien du pool de NAD+ mitochondrial. Les cellules dépourvues de SLC25A51 présentent une réduction de la teneur en NAD+ mitochondrial et une respiration altérée, tandis que les niveaux de NAD+ des cellules normales restent inchangés. L'ajout de SLC25A51 augmente les niveaux de NAD+ mitochondrial. Ce transporteur achemine spécifiquement le NAD+ oxydé vers les mitochondries.

SLC12A8 a été identifié en 2019 comme le premier transporteur spécifique de NMN. Cette protéine est principalement présente dans l'intestin grêle et sa réponse dépend des concentrations de NAD+. Elle transporte uniquement le NMN, et non le nicotinamide riboside, et nécessite du sodium pour fonctionner. Son taux de transport est adapté aux concentrations normales de NMN. L'expression de SLC12A8 dans l'iléon augmente avec l'âge, probablement pour maintenir les concentrations de NAD+.

Parmi les autres transporteurs, on trouve SLC29A1 et SLC29A2, qui permettent le passage de la nicotinamide à travers les membranes cellulaires. Les canaux Cx43 laissent également passer le NAD+ et sont fréquemment présents dans les cellules musculaires cardiaques.

Fonctions NAD+ spécifiques au compartiment

La compartimentation du NAD+ remplit des rôles biologiques essentiels qui vont bien au-delà du simple confinement. Chaque compartiment soutient des fonctions et des enzymes spécifiques dans sa zone.

Le NAD+ nucléaire contribue à la réparation de l'ADN et à la régulation de l'expression des gènes via l'activité de PARP et de SIRT1. Le NAD+ cytosolique alimente la glycolyse et diverses voies de signalisation. Le NAD+ mitochondrial est responsable de la phosphorylation oxydative et des modifications métaboliques via le cycle de Krebs et la chaîne de transport d'électrons.

Cette organisation protège des réserves essentielles, notamment le NAD+ mitochondrial. Après un stress toxique ou une déplétion chimique en NAD+, les mitochondries conservent leur NAD+ plus longtemps que les autres parties du corps. Ceci pourrait favoriser la survie cellulaire.

L'organisation du système se précise grâce aux enzymes NMNAT spécifiques à chaque compartiment. NMNAT1 agit dans le noyau, NMNAT2 dans le cytosol/l'appareil de Golgi et NMNAT3 dans les mitochondries/le cytosol. Les cellules meurent en l'absence de NMNAT nucléaire ou cytoplasmique, ce qui souligne leur importance cruciale. Le transfert de la production de NAD+ vers des zones dépourvues d'activité NMNAT peut résoudre des problèmes spécifiques. Ceci illustre comment la production de NAD+, localisée dans la cellule, influence sa fonction.

Utilisation du NAD+ : enzymes clés consommatrices

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le NAD+ ne se contente pas de gérer les réactions d'oxydoréduction. Il constitue un substrat essentiel pour plusieurs familles d'enzymes qui contrôlent des processus cellulaires clés. Ces enzymes consommatrices de NAD+ fonctionnent comme des capteurs moléculaires et relient le métabolisme énergétique aux modifications cellulaires qui influent sur la santé et la longévité.

Les sirtuines et leur rôle dans la longévité

Les sirtuines sont des désacylases NAD+-dépendantes qui ont suscité l'intérêt des chercheurs travaillant sur le vieillissement. Les mammifères possèdent sept membres de cette famille (SIRT1 à SIRT7). Chacune est localisée dans une partie différente de la cellule : certaines dans le noyau (SIRT1, SIRT6, SIRT7), d'autres dans le cytoplasme (SIRT1, SIRT2, SIRT5) et quelques-unes dans les mitochondries (SIRT3, SIRT4, SIRT5).

Ces enzymes éliminent les groupes acétyle des résidus de lysine des protéines cibles en deux étapes. Elles scindent d'abord le NAD+ en nicotinamide et ADP-ribose, puis déplacent le groupe acétyle pour former l'acétyl-ADP-ribose. Elles peuvent également éliminer d'autres modifications telles que la succinylation, la malonylation et l'acylation des acides gras.

Leur activité est directement liée à la concentration de NAD+ intracellulaire. SIRT1 et SIRT3 sont particulièrement sensibles aux variations de NAD+, avec des valeurs de Km comprises entre 94 et 888 μM. De fait, les sirtuines consomment environ un tiers du NAD+ cellulaire dans des conditions normales.

Les sirtuines contribuent à notre longévité en régulant de nombreuses voies de signalisation. La SIRT1 élimine les groupements acétyle des facteurs de transcription tels que p53, NF-κB et PGC-1α. Elle participe également à la réparation de l'ADN endommagé. La SIRT3 renforce nos défenses antioxydantes en activant la SOD2 et la catalase.

Des scientifiques ont fait une découverte étonnante : les souris possédant des copies supplémentaires des gènes SIRT1 ou SIRT6 vivaient plus longtemps et tombaient moins souvent malades. Cet effet s’observe chez différentes espèces, des levures aux vers, en passant par les mouches et les souris.

PARP et réparation de l'ADN

Les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) constituent une autre grande famille d'enzymes utilisant le NAD+. La PARP1 représente environ 90 % de l'activité PARP totale dans les cellules.

La PARP1 se fixe rapidement aux sites d'ADN endommagés et utilise le NAD+ pour synthétiser des chaînes de poly(ADP-ribose) sur les protéines, y compris elle-même et les histones. Ceci crée une plateforme qui amène les enzymes de réparation de l'ADN au site de la lésion.

PARP1 utilise le NAD+ de manière très intensive. En cas de dommages à l'ADN, elle peut consommer jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire. Avec un Km de 5,0 × 10⁻⁵ mol/L, elle surpasse d'autres enzymes NAD+-dépendantes comme les sirtuines en termes d'approvisionnement en NAD+.

PARP1 et les sirtuines sont en compétition pour le NAD+ dans le noyau. Il en résulte un compromis entre la réparation de l'ADN et d'autres fonctions des sirtuines. Lorsque les scientifiques suppriment ou bloquent PARP1, les cellules reçoivent davantage de NAD+, SIRT1 fonctionne mieux et les souris soumises à un régime riche en graisses restent en meilleure santé.

CD38, CD157 et signalisation immunitaire

CD38 et CD157 sont des enzymes particulières qui fonctionnent à la fois comme glycohydrolases et ADP-ribosyl cyclases. Elles utilisent le NAD+ pour produire du nicotinamide et soit de l'ADP-ribose, soit de l'ADP-ribose cyclique (cADPR).

Grâce à sa très faible valeur de Km (15–25 µM), la CD38 est incroyablement efficace pour consommer le NAD+, même en faible quantité. Les souris dépourvues de CD38 présentent une concentration de NAD+ dans leurs tissus 10 à 20 fois supérieure à celle des souris normales.

Les scientifiques les ont d'abord identifiés comme des marqueurs des cellules immunitaires. On sait maintenant que CD38 et CD157 jouent un rôle important dans la diminution des niveaux de NAD+ avec l'âge. CD38 transforme le NAD+ en signaux qui contrôlent l'activation, la survie et l'utilisation de l'énergie par les cellules immunitaires.

La principale fonction de CD38 est la synthèse d'ADP-ribose cyclique, un signal essentiel pour les voies de signalisation des cellules immunitaires. Cette enzyme peut également consommer du NMN, ce qui pourrait réduire l'efficacité des suppléments de NMN.

SARM1 et neurodégénérescence

Des scientifiques ont récemment découvert la protéine SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1), une NAD+ glycohydrolase qui influence fortement la santé des cellules nerveuses. Normalement inactive, la SARM1, une fois activée, consomme rapidement le NAD+ des cellules nerveuses, provoquant des lésions graves et la mort des axones.

Le SARM1 agit via un système complexe qui régule l'équilibre entre le NMN et le NAD+. Lorsque cet équilibre est perturbé par une blessure ou un stress, le domaine TIR du SARM1 s'associe à d'autres domaines et commence à décomposer le NAD+ en nicotinamide et en ADP-ribose.

Ce processus destructeur entraîne des lésions axonales après un traumatisme et pourrait contribuer aux maladies cérébrales. Des scientifiques ont découvert des variants du gène SARM1 toujours actifs chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

SARM1 pourrait constituer une cible thérapeutique importante. La suppression du gène SARM1 protège les axones des lésions dans différents modèles de maladies. Actuellement, les chercheurs développent des inhibiteurs de SARM1 et des molécules spécifiques pour bloquer son activité.

Pourquoi le taux de NAD+ diminue-t-il avec l'âge ?

_{Source de l'image : ResearchGate}

Les niveaux de NAD+ dans les cellules diminuent de façon constante, ce qui constitue l'un des signes les plus évidents du vieillissement. Cette diminution n'a pas une cause unique. De multiples facteurs interagissent pour perturber le fonctionnement du NAD+ dans notre organisme. La compréhension de ces mécanismes nous permet de mieux appréhender le vieillissement et d'identifier les leviers d'action possibles.

Consommation accrue par des enzymes hyperactives

Avec l'âge, les enzymes consommatrices de NAD+ de notre organisme deviennent plus actives, épuisant progressivement nos réserves cellulaires de NAD+. La CD38 s'avère être la principale responsable de ce phénomène. Des études montrent que son taux augmente considérablement dans différents tissus au cours du vieillissement. Cette enzyme est efficace même à faible concentration, grâce à sa valeur de Km remarquablement basse (15-25 μM) pour le NAD+.

L'effet de CD38 sur notre organisme est remarquable. Les souris dépourvues de CD38 conservent des niveaux de NAD+ comparables à ceux de leurs jeunes animaux au fil des ans. Leurs taux de NAD+ tissulaires restent 10 à 20 fois supérieurs à ceux des souris normales. Cette enzyme est responsable d'environ 90 % de l'activité de la NAD+ glycohydrolase dans les tissus.

Les lésions de l'ADN s'accumulent au fil du temps et stimulent l'activité de la PARP. La PARP1 peut consommer jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire lorsque les lésions de l'ADN sont importantes. Avec un Km de 5,0 × 10⁻⁵ mol/L, la PARP1 surpasse les autres enzymes NAD+-dépendantes dans la compétition pour le NAD+ disponible. Ce déficit en NAD+ affecte la glycolyse, le transport d'électrons mitochondrial et la production d'ATP.

Réduction de l'efficacité de récupération et du NAMPT

Avec le temps, notre organisme devient moins capable de reconstituer ses réserves de NAD+. La voie de récupération produit environ 85 % du NAD+ total chez les mammifères. Cette voie perd en efficacité lorsque les niveaux de NAMPT diminuent.

Des scientifiques ont constaté une diminution des niveaux de NAMPT dans les tissus vieillissants, notamment le tissu adipeux, les muscles squelettiques, les cellules épithéliales rétiniennes et certaines régions du cerveau. Cette baisse représente un véritable problème, car la plupart des cellules dépendent presque entièrement de la voie de récupération du NAM pour maintenir leurs niveaux de NAD+.

D'autres enzymes productrices de NAD+ voient également leur activité diminuer avec l'âge. C'est le cas notamment de la quinolate phosphoribosyltransférase (QPRT), impliquée dans la voie de synthèse de novo . Les deux principales voies de production de NAD+ par l'organisme deviennent moins efficaces avec l'âge.

Inflammation chronique et dommages à l'ADN

Les scientifiques qualifient la cause profonde de ces changements d’« inflammaging ». Ce terme décrit l’inflammation chronique de faible intensité qui accompagne le vieillissement. Cette inflammation persistante crée un cercle vicieux qui accélère la perte de NAD+.

Avec l'âge, notre organisme accumule des cellules sénescentes. Ces cellules libèrent des protéines inflammatoires appelées phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Ces signaux inflammatoires induisent la production de CD38 par les macrophages et la dégradation du NAD+. Le TNFα et d'autres cytokines inflammatoires stimulent directement la production de CD38.

Cela crée un cercle vicieux. L'inflammation augmente l'expression de CD38, ce qui réduit le NAD+. La diminution du NAD+ nuit à la fonction des sirtuines et à la santé mitochondriale. Il en résulte une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), des lésions de l'ADN et l'activation de la PARP. La PARP active consomme davantage de NAD+, aggravant ainsi la situation.

Les souris dépourvues de CD38 présentent des résultats intéressants. Elles ne subissent pas de perte de NAD+ liée à l'âge et affichent une meilleure santé métabolique. Leur fonction mitochondriale dépendante de SIRT3 s'améliore également. Ces observations confirment le rôle clé de CD38 dans la perte de NAD+ liée à l'âge et suggèrent des pistes d'intervention possibles.

NAD+ et les signes du vieillissement

Le métabolisme du NAD+ et le vieillissement biologique entretiennent une relation complexe qui dépasse largement le cadre d'une simple déplétion. Le NAD+ joue un rôle crucial de point de connexion entre de multiples marqueurs du vieillissement aux niveaux moléculaire et cellulaire. Les scientifiques étudient ces interactions afin de comprendre comment le NAD+ influence les processus fondamentaux du vieillissement.

Instabilité génomique et réparation de l'ADN

Le NAD+ joue un rôle crucial dans l'intégrité du génome. L'instabilité génomique augmente avec l'âge, et les cellules ont besoin de davantage d'enzymes de réparation de l'ADN consommatrices de NAD+. Les lésions de l'ADN activent la PARP1, qui peut consommer jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire. Ceci crée un dilemme : la réparation des lésions de l'ADN requiert plus de NAD+, or ce processus épuise les réserves de NAD+ nécessaires aux mécanismes de réparation.

De faibles concentrations de NAD+ peuvent déclencher une interaction entre DBC1 et PARP1. Il en résulte une diminution de l'activité de PARP et une accumulation de lésions de l'ADN. Les suppléments de précurseurs de NAD+ interrompent ce cercle vicieux. Ils bloquent l'interaction DBC1-PARP1, restaurent l'activité de PARP1 et réduisent les lésions de l'ADN dans le foie de souris âgées.

Altérations épigénétiques et expression des gènes

Le NAD+ exerce des effets profonds sur la régulation épigénétique, au-delà de la simple réparation de l'ADN. Une déplétion en NAD+ favorise la méthylation de l'ADN et induit le silence de certains gènes. À l'inverse, une carence en NAD+ augmente la méthylation de promoteurs de gènes spécifiques, comme celui du BDNF, ce qui entraîne une compaction de la chromatine.

La PARP-1, une enzyme consommatrice de NAD+, participe à la régulation épigénétique. Son activité d'ADP-ribosylation entre en compétition avec l'ADN pour la liaison à la DNMT1 et inhibe l'activité méthyltransférase. La disponibilité du NAD+ influence directement l'expression des gènes au cours du vieillissement.

Dysfonctionnement mitochondrial et perte d'énergie

La fonction mitochondriale est fortement influencée par les concentrations de NAD+. Des études montrent que les rapports NAD+/NADH mitochondriaux (7-8) diffèrent sensiblement des rapports cytoplasmiques (60-700). Ces valeurs illustrent l'importance variable de cette molécule dans les différents compartiments cellulaires.

Les tissus vieillissants présentent des dysfonctionnements mitochondriaux caractérisés par une diminution du potentiel membranaire et une réduction des niveaux d'ATP. Des recherches ont montré que les cellules souches âgées présentent une altération significative des voies du cycle de Krebs et de la phosphorylation oxydative. Un apport de NAD+ via des précurseurs comme le NR peut inverser ces effets et améliorer la biogenèse mitochondriale et l'activité mitophagique.

Sénescence cellulaire et inflammation

La sénescence cellulaire agit comme un mécanisme de défense, mais elle contribue au vieillissement par l'inflammation chronique. L'épuisement du NAD+ favorise la sénescence, tandis que l'inflammation des cellules sénescentes épuise encore davantage le NAD+. Les scientifiques appellent cela un « cercle vicieux » : les cellules sénescentes produisent des molécules inflammatoires qui activent le CD38 sur les cellules immunitaires, ce qui entraîne la dégradation d'encore plus de NAD+.

Les scientifiques peuvent interrompre ce cycle. Le traitement par NR réduit la coloration de la β-galactosidase associée à la sénescence dans les régions cérébrales de souris âgées et diminue les marqueurs de sénescence p16INK4a, p21 et p15. Ces traitements pourraient contribuer à stopper une cause majeure du vieillissement biologique en ciblant à la fois la déplétion en NAD+ et la sénescence.

Stratégies thérapeutiques pour restaurer le NAD+

Les scientifiques savent désormais que les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, ce qui entraîne un dysfonctionnement cellulaire. Les recherches se concentrent actuellement sur les moyens de restaurer le métabolisme du NAD+ et, éventuellement, d'atténuer certains effets du vieillissement biologique.

Précurseurs du NAD+ : NMN, NR, NAM

Les suppléments de précurseurs de NAD+ constituent la méthode la plus étudiée pour augmenter les niveaux de NAD+ cellulaire. Le nicotinamide mononucléotide (NMN) se transforme en NAD+ en une seule étape enzymatique, ce qui en fait le moyen le plus rapide d'augmenter le taux de NAD+. Des études montrent que 300 mg de MNM par jour permettent d'augmenter efficacement le rapport NAD+/NADH chez l'humain. Les personnes qui prennent 250 mg de MNM quotidiennement constatent une augmentation de la longueur des télomères, une meilleure oxygénation des muscles squelettiques et une amélioration de la qualité du sommeil.

Le nicotinamide riboside (NR) est également efficace. Des essais cliniques ont démontré qu'il augmente les taux de NAD+ et améliore le profil lipidique sanguin en abaissant le rapport LDL/HDL. Le tissu musculaire semble privilégier le NR car il possède l'enzyme spécifique NRK2.

Inhibition de CD38 et des PARP

La molécule CD38 est responsable de la majeure partie du déclin du NAD+ lié à l'âge. Une petite molécule appelée 78c bloque CD38 et donne d'excellents résultats. Ce puissant inhibiteur de CD38 augmente les niveaux de NAD+ dans les tissus, active les sirtuines et améliore la fonction cardiaque chez les souris âgées. 78c n'affecte pas les autres enzymes du métabolisme du NAD+ telles que SIRT1, NAMPT ou PARP1.

Les inhibiteurs de PARP contribuent à préserver le NAD+ par un mécanisme différent. Les lésions de l'ADN accélèrent la consommation de NAD+ cellulaire par les PARP, jusqu'à 90 % plus rapidement. C'est pourquoi l'inhibition de PARP est particulièrement bénéfique avec l'âge.

Activation de NAMPT et des voies de sauvetage

La NAMPT régule la vitesse de la voie de récupération du NAD+. Des composés comme le resvératrol, la metformine et certains polyphénols peuvent activer la NAMPT, ce qui favorise un recyclage plus naturel du NAD+ par l'organisme.

Combinaison des approches liées au mode de vie et aux médicaments

Les meilleurs résultats sont obtenus en associant la prise de compléments alimentaires à des modifications du mode de vie. L'exercice physique et une alimentation moins calorique augmentent le NAD+ tout en réduisant le NADH. Ces actions activent les sirtuines via l'expression de NAMPT induite par l'AMPK. Consommer uniquement pendant une fenêtre de 8 heures par jour favorise les rythmes métaboliques et circadiens sans réduire l'apport calorique. Cette approche est particulièrement efficace lorsqu'elle est associée à des compléments alimentaires pour soutenir le métabolisme du NAD+.

Potentiel clinique et recherches actuelles

_{Source de l'image : Hormones alpha}

La recherche sur le NAD+ est très prometteuse, notamment pour le passage des découvertes en laboratoire aux applications cliniques en médecine de la longévité. Ce cheminement, des succès précliniques aux bénéfices pour l'humain, met en lumière des perspectives passionnantes et les principaux défis de la recherche sur le métabolisme du NAD+.

Résultats précliniques chez la souris et d'autres modèles

Les études animales sur la restauration du NAD+ ont produit des résultats remarquables dans de nombreux systèmes. La restauration du taux de NAD+ a permis d'inverser plusieurs troubles métaboliques et d'améliorer la fonction cardiovasculaire en réduisant la rigidité aortique. Les résultats étaient frappants. La supplémentation en NAD+ a stimulé la fonction musculaire et augmenté l'activité mitochondriale et la production d'ATP. Elle a également amélioré la qualité des cellules souches et favorisé la régénération musculaire. L'augmentation du NAD+ a démontré d'impressionnantes capacités de protection des organes. Le foie s'est mieux régénéré après une lésion et les reins sont restés protégés des dommages. La restauration du NAD+ a contribué à préserver la vision en inversant la dégénérescence rétinienne. Elle a également amélioré les fonctions cognitives dans des modèles de la maladie d'Alzheimer.

Essais cliniques sur l'humain : ce que nous savons jusqu'à présent

Les essais cliniques portant sur les précurseurs du NAD+ sont encore à leurs débuts. La plupart des études ont utilisé le nicotinamide riboside (NR), tandis que le nicotinamide mononucléotide (NMN) a été moins étudié. Les premiers résultats montrent qu'une supplémentation en NR (500 mg deux fois par jour pendant 6 semaines) a augmenté le taux de NAD+ dans les cellules mononucléaires du sang périphérique d'environ 60 %, et ce, en toute sécurité. Plusieurs études ont observé une amélioration de la fonction cardiovasculaire, notamment une baisse de la pression artérielle systolique. Les essais actuels portent sur de petits échantillons (généralement ≤ 40 participants), ce qui limite la portée des conclusions. Une étude de supplémentation en NR de 3 semaines a montré une diminution des cytokines inflammatoires chez les hommes âgés. D'autres études ont constaté des effets minimes sur le métabolisme ou la capacité d'effort.

Difficultés liées à la transposition à l'usage clinique

La transposition clinique se heurte à d'importants obstacles. Les études chez l'humain présentent des résultats mitigés, contrairement aux effets spectaculaires observés chez la souris. Cette variabilité s'explique par de nombreux facteurs, tels que les caractéristiques démographiques des participants, la formulation des compléments alimentaires et les méthodes de mesure. Le principal problème réside dans les modifications du métabolisme du NAD+ liées à l'âge. La diminution de l'activité de la NAMPT et l'augmentation de l'expression de CD38 pourraient limiter l'efficacité des précurseurs utilisés seuls. Nous manquons de données concernant les doses optimales, les modalités d'administration du traitement et son innocuité à long terme. Des études de plus grande envergure sont nécessaires pour pallier ces limitations et comprendre les raisons des différences de réponse individuelle.

Conclusion

Le métabolisme du NAD+ se situe au carrefour de la santé cellulaire et de la longévité. Cette coenzyme essentielle alimente des processus vitaux, de la production d'énergie à la réparation de l'ADN, mais sa concentration diminue progressivement avec l'âge. Ce déclin engendre des répercussions sur l'ensemble des systèmes biologiques et contribue fortement aux marqueurs du vieillissement tels que le dysfonctionnement mitochondrial, l'instabilité génomique et la sénescence cellulaire.

La compartimentation du NAD+ au sein des cellules complexifie son métabolisme. Les compartiments nucléaire, cytoplasmique et mitochondrial fonctionnent de manière relativement indépendante. Chaque compartiment assure des fonctions spécifiques tout en maintenant des ratios NAD+/NADH distincts. La découverte de transporteurs comme SLC25A51 a profondément modifié notre compréhension de la communication et de l'équilibre entre ces compartiments.

Plusieurs facteurs contribuent au déclin du NAD+ lié à l'âge. L'hyperactivité d'enzymes consommatrices comme CD38 et les PARP épuise les réserves de NAD+ disponibles. Parallèlement, la diminution de l'expression de NAMPT rend plus difficile le réapprovisionnement de ces réserves par les cellules. L'inflammation chronique aggrave ce déclin, accélérant ainsi le vieillissement.

La bonne nouvelle est que de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses permettent de restaurer les niveaux de NAD+ et potentiellement d'inverser certains aspects du vieillissement biologique. Des molécules précurseurs comme le NMN et le NR ont montré des effets remarquables dans des modèles précliniques. Ces molécules améliorent diverses fonctions, du fonctionnement cardiaque aux performances cérébrales. Les inhibiteurs de CD38 et les activateurs de NAMPT offrent différentes approches pour cibler les mécanismes de déplétion du NAD+.

Néanmoins, transposer ces résultats à l'humain se heurte à d'importants obstacles. Les essais cliniques chez l'humain montrent des effets moindres que les études animales. Cela suggère que les meilleures stratégies d'intervention pourraient nécessiter des approches personnalisées. Les futures thérapies à base de NAD+ combineront probablement différentes méthodes afin d'accroître la disponibilité du précurseur, d'améliorer l'efficacité de sa récupération et de limiter sa consommation excessive.

Malgré ces obstacles, le métabolisme du NAD+ demeure essentiel à la recherche sur la longévité. Notre compréhension s'affine et les preuves cliniques s'accumulent chaque jour. Les interventions basées sur le NAD+ pourraient bientôt tenir leurs promesses et devenir des outils clés pour une vie plus longue et en meilleure santé. Les recherches sur cette molécule remarquable ne cessent de révéler de nouveaux liens entre métabolisme et vieillissement. Ces découvertes pourraient transformer notre approche du déclin lié à l'âge, telle qu'elle a été observée ces dernières années.

Points clés à retenir

Le métabolisme du NAD+ est fondamental pour la santé cellulaire ; il alimente la production d’énergie, la réparation de l’ADN et la régulation des gènes dans tout l’organisme. Comprendre le fonctionnement et le déclin de cette coenzyme avec l’âge apporte des informations cruciales pour la recherche sur la longévité.

• Le NAD+ sert de monnaie énergétique cellulaire , alimentant la glycolyse, le cycle de Krebs et le transport d'électrons tout en maintenant des réserves distinctes dans le noyau, le cytoplasme et les mitochondries.

• La diminution du NAD+ liée à l'âge résulte d'une hyperactivité des enzymes consommatrices comme CD38 et PARP , associée à une réduction de l'efficacité de la voie de sauvetage NAMPT et à une inflammation chronique.

• La déplétion en NAD+ a un impact direct sur les marqueurs du vieillissement , notamment l'instabilité génomique, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire et les altérations épigénétiques.

Les stratégies thérapeutiques se révèlent prometteuses grâce aux précurseurs du NAD+ (NMN, NR) , aux inhibiteurs de CD38 et aux interventions sur le mode de vie telles que la restriction calorique et l'exercice physique.

• La transposition clinique se heurte à des difficultés , car les essais chez l'humain montrent des effets plus modestes que les études animales, ce qui nécessite des approches combinatoires personnalisées pour des résultats optimaux.

L'interdépendance du métabolisme du NAD+ avec les processus fondamentaux du vieillissement en fait une cible privilégiée pour les interventions visant à prolonger la durée de vie. Si les résultats précliniques sont remarquables, la réussite des applications cliniques chez l'humain nécessitera probablement des stratégies intégrées ciblant à la fois la déplétion en NAD+ et les causes sous-jacentes des dysfonctionnements métaboliques liés à l'âge.

FAQ

Q1. Quel est l'impact du NAD+ sur la longévité ? Le NAD+ joue un rôle crucial dans les processus cellulaires qui influencent le vieillissement. Des études menées sur différents organismes ont montré qu'augmenter les niveaux de NAD+ peut prolonger la durée de vie en favorisant la réparation de l'ADN, la régulation des gènes et la production d'énergie. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement ses effets sur la longévité humaine.

Q2. Quelles sont les principales fonctions du NAD+ dans l'organisme ? Le NAD+ est un coenzyme essentiel à de nombreux processus cellulaires. Il transporte des électrons dans le métabolisme énergétique, alimente les enzymes impliquées dans la réparation de l'ADN et l'expression des gènes, et contribue au maintien de la fonction mitochondriale. Le NAD+ est également consommé par des enzymes comme les sirtuines et les PARP, qui jouent un rôle clé dans la santé cellulaire et les réponses au stress.

Q3. Quelle dose de supplémentation en NAD+ est recommandée pour ses potentiels bienfaits anti-âge ? Bien que le dosage optimal puisse varier, de nombreuses études cliniques ont utilisé environ 1 000 mg de précurseurs de NAD+ par jour. Les niveaux de NAD+ diminuant naturellement avec l’âge, certains experts suggèrent de commencer par de faibles doses (environ 300 mg par jour) dès la trentaine et d’ajuster en fonction des besoins individuels et des recommandations d’un professionnel de santé.

Q4. Existe-t-il différentes façons d'augmenter les niveaux de NAD+ ? Oui, plusieurs stratégies permettent d'augmenter les niveaux de NAD+. Il s'agit notamment de la prise de suppléments précurseurs comme le NMN ou le NR, des injections ou perfusions intraveineuses de NAD+ (sous surveillance médicale) et de l'adoption de changements de mode de vie tels que l'exercice physique, la restriction calorique et l'alimentation à horaires fixes. Chaque méthode présente ses propres avantages et inconvénients.

Q5. Quels sont les défis liés à la transposition des recherches sur le NAD+ en applications humaines ? Si les études animales présentent des résultats prometteurs, les essais cliniques chez l’humain ont démontré des effets plus modestes. Parmi les défis figurent la détermination de la posologie optimale, la compréhension des variations individuelles de la réponse et la prise en compte des modifications du métabolisme du NAD+ liées à l’âge. Des données de sécurité à long terme et des essais cliniques de plus grande envergure sont nécessaires pour évaluer pleinement le potentiel des thérapies à base de NAD+ chez l’humain.