Au cœur de la biosynthèse du NAD+ : Guide étape par étape de la centrale énergétique de vos cellules

La biosynthèse du NAD+ alimente la quasi-totalité des processus biologiques du corps humain. Cette usine moléculaire est au cœur de la production d'énergie cellulaire. Ce coenzyme essentiel transporte les électrons lors des réactions métaboliques et aide les enzymes à réguler la réparation de l'ADN et l'expression des gènes.

Le NAD+ est un dinucléotide présent dans toutes les cellules vivantes et jouant un rôle essentiel dans le métabolisme cellulaire. Sa biosynthèse emprunte trois voies distinctes. La voie de novo débute avec le tryptophane. La voie de Preiss-Handler utilise l'acide nicotinique. La voie de récupération recycle les composants. Ces mécanismes complémentaires contribuent au maintien de la santé cellulaire en préservant des niveaux adéquats de NAD+ au cours du vieillissement.

Dans cet article, nous aborderons les étapes de la synthèse de cette molécule essentielle par les cellules. Vous découvrirez les enzymes qui catalysent la biosynthèse du NAD et pourquoi il devient plus difficile de maintenir des niveaux optimaux avec l'âge. De plus, nous examinerons les nouvelles recherches sur l'augmentation des niveaux de NAD+ et leurs implications pour notre santé.

Qu’est-ce que le NAD+ et pourquoi est-il essentiel ?

Le NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) est l'une des molécules les plus abondantes et essentielles à la vie. Cette petite molécule, mais puissante, influence presque tous les aspects du fonctionnement cellulaire, depuis les processus métaboliques les plus simples jusqu'à la régulation de l'expression des gènes.

Définition et structure chimique

Le NAD+ est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes et composée de deux nucléotides liés par leurs groupes phosphate. Sa structure comprend un nucléotide contenant une base adénine et l'autre une base nicotinamide. Cette configuration unique permet au NAD+ d'assurer ses nombreuses fonctions biologiques.

La molécule existe sous deux formes principales : une forme oxydée (NAD+) et une forme réduite (NADH). Cette flexibilité chimique permet au NAD+ de participer à de nombreuses réactions biologiques en tant que donneur et accepteur d'électrons. Le couple redox NAD+/NADH maintient l'équilibre redox des cellules. Le NAD+ est environ 600 à 1 100 fois plus abondant que le NADH dans les cellules. Cette différence importante s'explique par le fait que le NAD+ joue un rôle qui dépasse largement le simple métabolisme énergétique.

NAD+ vs NADH : rôles redox

Le NAD+ et le NADH diffèrent principalement par leur rôle dans les réactions d'oxydoréduction, où ils facilitent le transfert d'électrons entre les molécules. Le NAD+ agit comme un oxydant qui capte des électrons d'autres molécules et se transforme en NADH. Le NADH, quant à lui, cède des électrons à d'autres molécules dans les voies métaboliques.

Cette capacité à transporter des électrons rend le NAD+ essentiel aux réactions de captation ou de libération d'énergie cellulaire sous forme d'ATP. Lors de la glycolyse, le NAD+ se transforme en NADH par oxydation du glycéraldéhyde-3-phosphate dans le cytosol. Chaque molécule de glucose produit deux molécules de NADH. Dans les mitochondries, le NAD+ participe au cycle de l'acide tricarboxylique (cycle de Krebs) et produit huit molécules de NADH supplémentaires.

Le NADH issu de ces processus transporte les électrons vers la chaîne de transport d'électrons mitochondriale. Cette chaîne pompe des protons à travers les membranes pour produire de l'ATP par phosphorylation oxydative. Ce processus vital de production d'énergie nécessite un cycle constant entre NAD + et NADH.

Fonctions dans le métabolisme et la signalisation

Le NAD+ ne se contente pas de participer aux réactions d'oxydoréduction. Il constitue un substrat essentiel pour plusieurs familles d'enzymes qui contrôlent d'importants processus cellulaires :

• Les sirtuines (SIRT1-7) sont des désacétylases NAD+-dépendantes qui éliminent les groupements acétyle des protéines. Elles influencent l'expression des gènes, le métabolisme énergétique, la résistance au stress et le vieillissement. Les sirtuines agissent comme des « sentinelles métaboliques » et relient l'état du métabolisme cellulaire aux modifications protéiques.

• Poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) - Ces enzymes ont besoin de NAD+ pour réparer l'ADN et remodeler la chromatine.

• cADP-ribose synthases (CD38 et CD157) - Ces ectoenzymes contrôlent les voies de signalisation du calcium en utilisant le NAD+.

Ces réactions non redox consomment le NAD+ au lieu de le recycler. Les enzymes l'utilisent pour donner de l'ADP-ribose et libérer de la nicotinamide. Les cellules doivent donc constamment synthétiser du NAD+.

Le NAD+ modifie également le métabolisme cellulaire lorsqu'il est transformé en NADP+ par phosphorylation, lequel se transforme ensuite en NADPH. Alors que le couple NAD+/NADH contrôle principalement le métabolisme énergétique via la glycolyse et la phosphorylation oxydative mitochondriale, le couple NADP+/NADPH maintient l'équilibre redox et contribue à la synthèse des acides gras et des acides nucléiques.

Le rôle du NAD+ s'étend à de nombreux processus corporels, notamment la réparation de l'ADN, la régulation épigénétique, les modifications protéiques, les rythmes circadiens, la résistance au stress cellulaire et l'adaptation métabolique. Un faible taux de NAD+ est associé à diverses maladies telles que les troubles métaboliques, le cancer et les maladies cérébrales. Le taux de NAD+ diminue également avec l'âge, l'obésité et l'hypertension artérielle, autant de facteurs de risque importants de maladies cardiovasculaires.

Découvrir les nombreux rôles du NAD+ nous aide à comprendre pourquoi les voies de production du NAD sont si importantes, surtout lorsque notre corps vieillit et que le NAD+ diminue naturellement.

Aperçu des voies de biosynthèse du NAD+

Le NAD+ se distingue des autres métabolites car les cellules doivent le synthétiser en continu via des voies de biosynthèse spécifiques. Ce que j'apprécie particulièrement dans la chimie de cette coenzyme essentielle, c'est qu'elle fonctionne grâce à trois voies de production différentes. Chaque voie joue un rôle unique pour maintenir des niveaux de NAD+ optimaux dans les tissus et les compartiments cellulaires.

Pourquoi les cellules doivent continuer à produire du NAD+

Les cellules doivent produire du NAD+ en continu car il remplit deux rôles : cofacteur d'oxydoréduction et substrat pour de nombreuses enzymes. En effet, il est constamment dégradé par trois principaux types d'enzymes consommatrices de NAD+ : les NAD+ glycohydrolases (dont CD38, CD157 et SARM1), les sirtuines et les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP). Ces enzymes utilisent le NAD+ comme substrat et produisent du nicotinamide (NAM) comme sous-produit, au lieu de recycler le NAD+/NADH dans des réactions d'oxydoréduction.

Cette consommation continue représente un défi métabolique majeur. La durée de vie du NAD+ est bien trop courte – environ une heure seulement dans les cellules de mammifères. Les membranes cellulaires ne laissent pas passer le NAD+, les cellules doivent donc le synthétiser. Le taux de NAD+ intracellulaire dépend d'un équilibre délicat entre consommation et production. Ce taux varie en fonction de plusieurs facteurs :

• Où se trouve-t-elle dans la cellule ?

• Dans quel type de cellule se trouve-t-elle ?

• Quelle quantité de glucose est disponible ?

• habitudes alimentaires et d'exercice

• Effets de l'âge

• cycles rythmiques quotidiens

Avec l'âge, cet équilibre se rompt. Les cellules dégradent le NAD+ plus vite qu'elles ne peuvent le synthétiser ou recycler le NAM. Cette diminution du NAD+ liée à l'âge pourrait être la cause du vieillissement lui-même.

Trois principales voies de biosynthèse

Les cellules combinent trois voies principales pour maintenir des niveaux de NAD+ sains :

1. Voie de biosynthèse de novo – Cette voie, la plus longue, débute avec le tryptophane, un acide aminé issu de l'alimentation. Une chaîne complexe de réactions enzymatiques, appelée voie de la kynurénine, transforme le tryptophane en acide quinolinique (QA). Le QA est ensuite converti en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN). Le foie assure la majeure partie de cette transformation, car les autres tissus sont dépourvus des enzymes nécessaires.

2. Voie de Preiss-Handler - Cette voie utilise l'acide nicotinique (NA) provenant d'aliments comme la viande, le vivaneau et les noix, ou de bactéries intestinales. La NAPRT transforme le NA en NAMN, puis les NMNAT le convertissent en NAAD, et enfin la NAD synthase le transforme en NAD+.

3. Voie de récupération du NAD+ - Cette voie recycle le NAM, résidu des réactions consommatrices de NAD+, en NAD+. La plupart des tissus de mammifères dépendent de cette voie. Deux enzymes clés la rendent fonctionnelle : la NAMPT transforme le NAM en nicotinamide mononucléotide (NMN), et les NRK ajoutent un phosphate au nicotinamide riboside (NR) pour former le NMN.

Les trois voies convergent en un point : les NMN adénylyltransférases (NMNAT) y synthétisent le dinucléotide final. Ces enzymes essentielles existent sous trois formes (NMNAT1 à 3), chacune agissant dans une partie différente de la cellule : le noyau, l’appareil de Golgi et les mitochondries.

Les enzymes productrices de NAD+ agissent dans des zones cellulaires spécifiques pour contrôler précisément les niveaux de NAD+. Ce mécanisme garantit la disponibilité du NAD+ exactement là où les cellules en ont besoin pour leurs différents processus.

Étape 1 : La voie de biosynthèse de novo du NAD+

_{Source de l'image : ResearchGate}

La voie de biosynthèse de novo du NAD+ est le mécanisme fondamental permettant à l'organisme de créer du NAD+ à partir de rien. Elle utilise des acides aminés alimentaires au lieu de précurseurs vitaminiques. Cette voie métabolique ancestrale est présente chez de nombreuses espèces, de la levure à l'homme, ce qui témoigne de son importance dans la production d'énergie cellulaire.

Le tryptophane comme point de départ

La biosynthèse du NAD+ débute avec le tryptophane (Trp), un acide aminé essentiel apporté par l'alimentation. Il pénètre dans les cellules grâce à des transporteurs d'acides aminés neutres comme SLC6A19. Une fois à l'intérieur de la cellule, le tryptophane devient le substrat de la voie de la kynurénine. Il s'agit de la principale voie catabolique de cet acide aminé et de la seule voie de biosynthèse de novo du NAD+.

Cette cascade biochimique débute lorsque le cycle indole du tryptophane se scinde et se transforme en N-formylkynurénine (NFK). Le tryptophane subit ensuite plusieurs transformations enzymatiques avec de multiples intermédiaires, notamment la kynurénine (KYN), la 3-hydroxykynurénine (3HK) et l'acide 3-hydroxyanthranilique (3HAA), qui aboutissent à la synthèse du NAD+.

Enzymes clés : IDO, TDO, QPRT

La voie de la kynurénine débute avec l'une des trois enzymes limitantes suivantes : l'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) , l'indoleamine 2,3-dioxygénase 2 (IDO2) ou la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) . Chaque enzyme catalyse la même réaction, mais leur distribution tissulaire et leur régulation diffèrent.

La TDO est principalement présente dans le foie et le système nerveux central, bien que des études récentes l'aient mise en évidence dans des cancers de toutes tailles. Elle contribue à la régulation des taux de tryptophane systémiques. L'IDO1 est présente en dehors du foie et se trouve dans de nombreuses cellules immunitaires. L'IFN-γ active fortement l'expression et l'activité enzymatique de l'IDO1, ce qui relie cette voie aux réponses immunitaires.

La quinolinate phosphoribosyltransférase (QPRT) oriente la voie de synthèse du NAD+ en convertissant l'acide quinolinique en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN). Cette étape est cruciale car elle dirige le flux métabolique spécifiquement vers la production de NAD+. Les mutations génétiques codant pour les enzymes de cette voie peuvent diminuer les taux plasmatiques de NAD+ et entraîner des anomalies cliniques.

L'acide quinolinique et son rôle

L'acide quinolinique (AQ) est le précurseur universel de novo du cycle pyridine du NAD+. Il se forme par cyclisation spontanée de l'α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde (ACMS). L'ACMS est un intermédiaire instable produit par la 3-hydroxyanthranilique dioxygénase (HAAO).

Cette molécule agit comme une arme à double tranchant au niveau biochimique. Elle joue un rôle essentiel dans la production de NAD+ et constitue une neurotoxine puissante. Les cellules doivent réguler finement les niveaux de QA pour rester saines. L'enzyme α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase (ACMSD) peut détourner l'ACMS de la formation de QA vers une oxydation totale, limitant ainsi la synthèse de NAD+ à partir du tryptophane.

Spécificité tissulaire de la synthèse de novo

Le foie est le principal site de synthèse de novo du NAD+ à partir du tryptophane via la voie de la kynurénine. De ce fait, il constitue une cible privilégiée pour les traitements visant à moduler la production systémique de NAD+.

Lors d'une inflammation ou d'une infection, un mécanisme de régulation du métabolisme du tryptophane se produit. L'activation de l'IDO dans de nombreux types cellulaires oriente le métabolisme du tryptophane du foie vers le système immunitaire. Ce mécanisme enzymatique permet aux cellules ayant des besoins énergétiques élevés lors des réponses immunitaires de produire du NAD+ à partir du tryptophane.

Le foie synthétise le NAD+ à partir du tryptophane et libère du nicotinamide (NAM) dans le sang. Ce processus favorise la biosynthèse du NAD+ dans tout l'organisme. Des études utilisant des perfusions de tryptophane marqué ont démontré l'importance de ce mécanisme, car il implique que le flux de tryptophane circulant vers le NAM sérique est supérieur au flux d'acide nicotinique vers le NAM.

Bien que cette voie métabolique se soit conservée chez différentes espèces, tous les tissus ne possèdent pas l'ensemble des enzymes nécessaires. Ceci explique pourquoi la plupart des cellules de mammifères utilisent principalement la voie de récupération pour la production de NAD+ plutôt que de le synthétiser de novo.

Étape 2 : Le chemin Preiss-Handler

_{Source de l'image : ResearchGate}

La voie de Preiss-Handler se distingue comme une voie essentielle de la biosynthèse du NAD+, notamment lorsque les tissus expriment les enzymes spécifiques nécessaires à ce processus métabolique. Cette voie utilise l'acide nicotinique (NA), également connu sous le nom de niacine ou vitamine B3 , comme point de départ pour créer le coenzyme cellulaire essentiel NAD+.

L'acide nicotinique comme précurseur

L'acide nicotinique est un précurseur essentiel de la biosynthèse du NAD+ via la voie de Preiss-Handler. Jusqu'à récemment, cette voie a été moins étudiée que d'autres mécanismes de production de NAD+. Pourtant, elle joue un rôle primordial dans le maintien des niveaux cellulaires de NAD+. L'organisme transporte le NAD+ à travers les membranes cellulaires grâce à des transporteurs spécifiques : SLC5A8 et SLC22A13.

L'organisme obtient l'acide nicotinique de deux sources principales : l'alimentation (notamment la viande, le poisson et les noix) et la conversion, par les bactéries intestinales, d'autres précurseurs du NAD+. Les scientifiques ont découvert que les bactéries intestinales transforment une grande partie du nicotinamide (NAM) et du nicotinamide riboside (NR) ingérés par voie orale en acide nicotinique (NA). Ceci explique pourquoi la prise de ces compléments alimentaires augmente le taux de dinucléotide adénine nicotinique (NAAD) dans le sang.

Enzymes NAPRT et NMNAT

Deux enzymes clés contrôlent la conversion de l'acide nicotinique en NAD+. La nicotinique phosphoribosyltransférase (NAPRT) catalyse d'abord la réaction entre l'acide nicotinique et le phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP), produisant ainsi le mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN). Cette première étape limite la vitesse de la voie de Preiss-Handler.

Les nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT) prennent le relais après la formation du NAMN. Ces enzymes se rejoignent en un point commun et existent sous trois formes (NMNAT1 à NMNAT3). Elles ajoutent de l'adénylate au NAMN, créant ainsi du nicotinamide adénine dinucléotide (NAAD). La distribution de l'enzyme dans les tissus de l'organisme est révélatrice : la protéine NAPRT est présente en abondance dans le foie et les reins, mais absente du tissu musculaire. Ce profil de distribution explique pourquoi cette voie métabolique fonctionne correctement dans certains tissus et pas dans d'autres.

Conversion en NAD+ via NAAD

La dernière étape de cette voie métabolique transforme le NAAD en NAD+. Cette transformation essentielle nécessite la NAD+ synthase (NADSYN), qui combine le NAAD avec la glutamine et l'ATP pour former la molécule de NAD+ finale. Tout comme la NAPRT, la NADSYN est présente dans le foie et les reins, mais pas dans les tissus musculaires.

Cette distribution enzymatique spécifique explique pourquoi l'injection de NA dans l'organisme augmente plus rapidement (en moins de 5 minutes) les taux de NAD+ hépatique sans affecter ceux du tissu musculaire. La voie métabolique agit avec une rapidité remarquable, comme le démontrent ces effets rapides sur la teneur en NAD+ du foie.

Des recherches suggèrent que la voie de Preiss-Handler pourrait influencer d'importants processus métaboliques, au-delà de la simple production de NAD+. À titre d'exemple, une augmentation du NAD+ via cette voie pourrait améliorer l'activité des sirtuines, ce qui stimulerait la biogenèse mitochondriale, la combustion des graisses et réduirait la production de triglycérides. Ainsi, les effets bénéfiques de la niacine sur les triglycérides sanguins et les acides gras libres pourraient être en partie liés à l'augmentation des niveaux de NAD+ induite par cette voie.

La voie de Preiss-Handler contribue de manière significative à la biosynthèse du NAD+, notamment dans les tissus possédant les enzymes appropriées. Ce qui me passionne, ce sont les nouvelles données suggérant que cette voie pourrait influencer la santé métabolique via la signalisation dépendante du NAD+.

Étape 3 : La voie de récupération du NAD+

_{Source de l'image : Qualia}

La voie de récupération fonctionne comme un programme de recyclage cellulaire qui maintient l'équilibre des niveaux de NAD+. Ce mécanisme de biosynthèse ingénieux permet d'économiser de l'énergie en réutilisant les sous-produits de la consommation de NAD+. La plupart des cellules de mammifères dépendent de ce processus comme principale source de cette coenzyme essentielle.

Recyclage du NAM et du NR

La voie de récupération recycle continuellement le nicotinamide (NAM). Le NAM est un sous-produit de toutes les réactions enzymatiques consommatrices de NAD+, notamment celles impliquant les sirtuines, les PARP et CD38. Les cellules recyclent la majeure partie de leur NAD+ à partir de précurseurs tels que le NAM, l'acide nicotinique (NA), le riboside de nicotinamide (NR) et le mononucléotide de nicotinamide (NMN), plutôt que de le synthétiser.

Le NR emprunte une voie différente pour pénétrer dans les cellules via des transporteurs de nucléosides équilibratifs (ENT) avant d'être transformé en NMN. Des recherches ont montré que SLC12A8, un transporteur spécifique du NMN présent principalement dans l'intestin grêle, permet au NMN d'intégrer directement la voie de biosynthèse du NAD+ sans transformation préalable.

Les cellules de mammifères ont développé ce système de recyclage intelligent car toutes les enzymes consommatrices de NAD+ produisent du NAM comme sous-produit. Ce système restaure rapidement les niveaux de NAD+ après sa dégradation. Les valeurs de Km de PARP1 et de CD38 pour le NAD+ sont inférieures à celles des sirtuines. Cela suggère qu'une activité accrue de PARP1 ou de CD38 pourrait limiter la fonction des sirtuines en réduisant la disponibilité du NAD+.

Rôle des enzymes NAMPT et NRK

La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) est la principale enzyme de la voie de récupération du NAM, qu'elle convertit en NMN. Cette enzyme clé existe sous deux formes : la NAMPT intracellulaire (iNAMPT) et la NAMPT extracellulaire (eNAMPT). La NAMPT forme des homodimères pour assurer une biosynthèse efficace du NAD+.

Les nicotinamide riboside kinases (NRK1 et NRK2) transforment le NR en NMN. La NRK1 est active dans tous les tissus des mammifères, tandis que la NRK2 est principalement présente dans les muscles squelettiques. Des études montrent que les suppléments de NMN nécessitent l'activité des NRK pour augmenter les niveaux de NAD+.

Les nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT) achèvent la voie métabolique en convertissant le NMN en NAD+. Il existe trois types de NMNAT, localisés à différents endroits de la cellule :

• NMNAT1 se trouve dans le noyau.

• NMNAT2 se localise à l'interface Golgi-cytosol.

• NMNAT3 fonctionne dans les mitochondries

Ce positionnement stratégique permet aux cellules de maintenir des pools de NAD+ distincts dans différentes zones. Les profils de digestion par la protéinase K montrent la présence de NAMPT et de NMNAT3 spécifiquement dans la matrice mitochondriale, ce qui permet une récupération mitochondriale ciblée du NAD+.

Pourquoi le sauvetage est la voie dominante

La voie de récupération produit la majeure partie du NAD+ dans les cellules de mammifères. Plusieurs facteurs rendent cette voie dominante :

Le NAM est le précurseur le plus courant du NAD+ dans le sang et provient facilement de la vitamine B3 présente dans les aliments. Son taux augmente également lors des processus cellulaires normaux, car il s'agit d'un sous-produit de toutes les activités enzymatiques consommatrices de NAD+.

La NAMPT est présente dans tous les tissus de mammifères, contrairement aux enzymes nécessaires à la voie de biosynthèse de novo complète, qui sont moins fréquentes. Des études utilisant la NAMPT mitochondriale révèlent qu'une grande partie du renouvellement cellulaire total du NAD+ se produit par dégradation du NAD+ mitochondrial.

Chez la souris, le rat et l'humain, les niveaux de NAMPT diminuent avec l'âge, ce qui pourrait expliquer la baisse du NAD+ liée au vieillissement. Ce déclin survient alors que l'expression de CD38 augmente avec l'âge, accélérant ainsi la consommation de NAD+.

L'efficacité de cette voie de récupération en fait le meilleur moyen de maintenir les niveaux de NAD+. Ceci est particulièrement important dans les tissus à forte énergie comme les muscles squelettiques, où les suppléments de NMN et de NR se sont révélés prometteurs pour augmenter les niveaux de NAD+ grâce à cette méthode de recyclage.

Comment la biosynthèse du NAD+ est régulée dans la cellule

Des mécanismes de régulation complexes contrôlent la biosynthèse du NAD+ et maintiennent des concentrations adéquates de NAD+ dans les compartiments cellulaires. Le système de contrôle cellulaire rend le NAD+ disponible au bon endroit et au bon moment pour optimiser la production d'énergie et les fonctions de signalisation.

compartimentation subcellulaire

La biosynthèse du NAD+ se déroule dans des compartiments distincts, et les formes NAD+ et NADH sont inégalement réparties dans le compartiment subcellulaire. Cette organisation dépasse la simple disposition spatiale et constitue un mécanisme de régulation essentiel qui coordonne de nombreuses fonctions biologiques.

Les scientifiques distinguent deux compartiments principaux pour le NAD+. Le premier assure le transfert d'électrons, permettant la conversion bidirectionnelle du NAD+ et du NADH. Le second gère la consommation et l'apport de NAD+ grâce à des enzymes qui le décomposent en nicotinamide (NAM) et alimentent les voies de biosynthèse. Les mitochondries présentent la structure physique du premier compartiment, le transporteur mitochondrial de NAD+ SLC25A51 (découvert récemment) contrôlant les niveaux de NAD+ mitochondrial.

Localisation de l'enzyme : NMNAT1-3

Les nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT) jouent un rôle central dans la régulation de la biosynthèse du NAD+. Ces enzymes catalysent l'étape finale de toutes les voies de synthèse du NAD+ et sont stratégiquement positionnées dans les cellules. Chez les mammifères, on trouve trois formes différentes de NMNAT qui agissent dans des compartiments subcellulaires spécifiques :

Parmi les trois sous-unités, NMNAT1, présente dans le noyau, est la plus efficace et se lie au NMN environ quatre fois mieux qu'au NAMN. C'est la forme la plus abondante, présente dans tous les tissus. NMNAT1 est la principale enzyme de synthèse du NAD+ nucléaire.

La NMNAT2 se fixe à la surface externe de l'appareil de Golgi et se trouve principalement dans le cerveau, le cœur, les muscles squelettiques et le pancréas. C'est la moins efficace des trois formes.

La NMNAT3 est présente dans le cytoplasme, la matrice mitochondriale et les lysosomes. Elle se trouve principalement dans les tissus pulmonaires, spléniques, rénaux et placentaires. Les globules rouges utilisent la NMNAT3 pour réguler les concentrations de NAD+ cytoplasmique, car ils sont dépourvus de mitochondries.

Cette organisation permet aux cellules de maintenir des pools de NAD+ distincts dans différentes régions. Des études sur des cellules dépourvues de ces enzymes prouvent que NMNAT1 et NMNAT2 ne peuvent pas se substituer l'une à l'autre, ce qui confirme leur rôle dans la régulation de pools de NAD+ distincts.

Inhibition par rétroaction par NAM

La biosynthèse du NAD+ est finement régulée par rétro-inhibition. Le NAM et le NAD+ bloquent directement la NAMPT, enzyme limitante clé de la voie de récupération. Le NAD+ présente une forte inhibition, avec une constante d'inhibition (KI) très faible de 2 μM.

Le NAM agit comme un puissant inhibiteur par rétroaction, contrôlant sa conversion en NMN. Des concentrations élevées de NAM bloquent l'activité enzymatique et ralentissent la production de NAD+. Ceci crée un système de régulation efficace : des concentrations adéquates de NAD+ entraînent une augmentation du NAM, ce qui signale à la machinerie biosynthétique de réduire sa production.

L'activité de la NAMPT, en tant qu'étape limitante, dépend des concentrations de NAM, d'ATP et de NAD+. Ce système de rétroaction contribue au maintien de niveaux optimaux de NAD+ dans les cellules tout en évitant le gaspillage d'énergie lié à une production inutile.

Les enzymes consommatrices de NAD+ et leur impact

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le NAD+ ne se contente pas de contribuer au métabolisme énergétique. Il constitue un substrat essentiel pour plusieurs familles d'enzymes qui l'utilisent lors de leurs activités catalytiques. Les cellules doivent donc produire du NAD+ en continu, car ces enzymes en consomment constamment.

Sirtuines et régulation génique

Les sirtuines sont des désacylases NAD+-dépendantes qui aident les cellules à s'adapter aux changements nutritionnels et environnementaux tels que le jeûne, les restrictions alimentaires, les lésions de l'ADN et le stress oxydatif. Ces enzymes améliorent l'efficacité métabolique et stimulent le métabolisme oxydatif mitochondrial lorsqu'elles sont activées. Elles rendent également les cellules plus résistantes au stress oxydatif. Les sirtuines y parviennent en augmentant l'activité des voies antioxydantes et en favorisant la réparation des lésions de l'ADN par désacétylation ou ADP-ribosylation des protéines de réparation.

SIRT1, la sirtuine la plus étudiée, est localisée dans le noyau et le cytosol. Elle module l'expression de facteurs de transcription tels que p53, NF-κB, FOXO et PGC1α. Des études ont montré que les sirtuines prolongent la durée de vie chez de nombreuses espèces et peuvent atténuer les maladies liées à l'âge chez la souris.

PARP et réparation de l'ADN

Les poly-ADP-ribose polymérases (PARP) transfèrent l'ADP-ribose du NAD+ vers elles-mêmes, les histones et d'autres protéines au niveau des lésions de l'ADN. Ce processus contribue à la réparation et à la protection de l'intégrité du génome. La PARP1 agit comme un capteur de lésions de l'ADN, s'activant plus rapidement en réponse à ces lésions. Elle joue un rôle crucial dans l'organisation de la chromatine et la sélection des voies de réparation de l'ADN. Les lésions de l'ADN induites par des événements tels que les rayonnements ionisants peuvent entraîner une baisse rapide des niveaux de NAD+ en raison de l'activation de la PARP.

Les inhibiteurs de PARP pourraient agir comme agents anticancéreux car ils rendent les cellules tumorales plus vulnérables aux agents génotoxiques en bloquant la réparation de l'ADN. Des études menées sur des souris invalidées pour le gène PARP1 ont révélé des taux de NAD+ et une activité de SIRT1 plus élevés dans tout l'organisme. Ceci prouve que PARP1 et SIRT1 sont en compétition pour le même pool de NAD+.

CD38 et signalisation immunitaire

La CD38 est une autre enzyme majeure consommatrice de NAD+, présente principalement dans les cellules immunitaires, les macrophages résidents des tissus et les cellules endothéliales. Cette ectoenzyme polyvalente dégrade le NAD+ et ses précurseurs, ce qui réduit considérablement les concentrations intracellulaires de NAD+. Les macrophages M1 présentent une activité CD38-NADase nettement supérieure à celle d'autres cellules immunitaires comme les lymphocytes T et les cellules NK.

L'expression de CD38 augmente considérablement avec l'âge et présente une forte corrélation inverse avec les taux de NAD+ tissulaire (coefficient de corrélation r = -0,99). L'utilisation d'anticorps ou d'inhibiteurs spécifiques pour bloquer CD38 augmente les taux de NAD+ intracellulaire et améliore les paramètres métaboliques.

Ces enzymes consommatrices de NAD+ sont en compétition selon un équilibre délicat. Les valeurs de Km plus faibles de PARP1 et de CD38 pour le NAD+ que celles des sirtuines signifient que leur activité accrue peut limiter la fonction des sirtuines en réduisant la quantité de NAD+ disponible. Cette interaction devient cruciale lors du vieillissement et dans certains états pathologiques.

Augmenter les niveaux de NAD+ : précurseurs et inhibiteurs

Les scientifiques en apprennent davantage sur la biosynthèse du NAD+ et sur les moyens de lutter contre sa diminution liée à l'âge. Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, ce qui entraîne plusieurs maladies comme les troubles métaboliques, le cancer et la neurodégénérescence.

Supplémentation en NR, NMN, NA

La noradrénaline (NR) et le NMN sont actuellement les meilleurs précurseurs de NAD+ disponibles. Des essais cliniques ont testé des doses de NR comprises entre 100 et 2 000 mg par jour. Ces essais ont démontré son innocuité et sa capacité à augmenter les taux de NAD+ sanguin d'environ 60 %. Le tissu musculaire utilise préférentiellement la NR via un transporteur de nucléosides inhibé par le dipyridamole. Le NMN agit différemment : il pénètre dans les cellules grâce au transporteur SLC12A8, abondant dans l'intestin grêle. Une étude menée auprès d'hommes âgés ayant pris 250 mg de NMN par jour a montré une augmentation notable de leurs métabolites de NAD+. Ils ont également constaté de légères améliorations de leur force de préhension et de leur vitesse de marche.

Inhibition de CD38 et des PARP

Des scientifiques ont découvert une nouvelle méthode pour augmenter les niveaux de NAD+ en inhibant sa dégradation dans l'organisme. La CD38, une hydrolase majeure du NAD+, devient plus active avec l'âge, ce qui entraîne une baisse des niveaux de NAD+. Un composé appelé 78c bloque efficacement la CD38. Il augmente les niveaux de NAD+ et active les sirtuines et les PARP. Les inhibiteurs de PARP contribuent également à préserver le NAD+. Combiner ces deux méthodes – l'apport de précurseurs et l'inhibition de la dégradation – pourrait s'avérer plus efficace que d'utiliser une seule approche.

Composés émergents et essais cliniques

De nouvelles recherches cliniques montrent que l'utilisation conjointe de précurseurs de NAD+ et d'inhibiteurs de CD38 pourrait être plus efficace que leur utilisation séparée. Les inhibiteurs de CD38 contribuent également à protéger le cœur contre les lésions d'ischémie-reperfusion. Des composés naturels comme les flavonoïdes, notamment l'apigénine, peuvent bloquer CD38 à des concentrations micromolaires. Ceci ouvre des perspectives pour des approches diététiques complémentaires à la prise de suppléments.

Conclusion

La biosynthèse du NAD+ est essentielle à la santé cellulaire et alimente d'innombrables fonctions biologiques. Les cellules maintiennent leurs réserves de NAD+ grâce à trois voies complémentaires. La voie de novo utilise le tryptophane, tandis que la voie de Preiss-Handler utilise l'acide nicotinique. La voie de récupération recycle le nicotinamide. Chacune de ces voies contribue différemment à la production de NAD+. La distribution des enzymes dans les tissus détermine la voie dominante dans des environnements cellulaires spécifiques.

Le déclin de la biosynthèse du NAD+ lié à l'âge est associé à une diminution de l'activité de la NAMPT et à une augmentation de l'expression de CD38. Il en résulte un déséquilibre entre la production et la consommation, contribuant à de nombreuses pathologies liées au vieillissement. La compétition entre les enzymes consommatrices de NAD+, telles que les sirtuines, les PARP et CD38, crée un réseau de régulation complexe. Ce réseau maintient l'équilibre du NAD+ dans différents compartiments cellulaires.

Les scientifiques continuent d'obtenir des résultats prometteurs dans leurs efforts pour augmenter les niveaux de NAD+. Les suppléments de NR et de NMN peuvent accroître la disponibilité du NAD+. L'inhibition de CD38 et des PARP offre d'autres moyens de prévenir une dégradation excessive du NAD+. Les essais cliniques montrent que ces traitements sont sûrs et efficaces, bien que les chercheurs doivent encore déterminer les doses et les combinaisons optimales.

Les recherches sur la biosynthèse du NAD+ révèlent des pistes thérapeutiques prometteuses pour les affections liées à l'âge. Stimuler la production de précurseurs tout en inhibant les voies de dégradation pourrait être la meilleure stratégie pour maintenir des niveaux de NAD+ optimaux. Certains composés naturels, comme les flavonoïdes, pourraient contribuer au métabolisme du NAD+ par l'alimentation.

Les scientifiques qui comprennent la biosynthèse du NAD+ peuvent découvrir de nouvelles façons de lutter contre le déclin métabolique lié à l'âge et les maladies qui y sont associées. Les études futures nous aideront à mieux comprendre comment ces voies métaboliques interagissent et à identifier les moyens les plus efficaces de soutenir la production d'énergie cellulaire tout au long de la vie.

Points clés à retenir

Comprendre la biosynthèse du NAD+ révèle comment vos cellules maintiennent leur production d'énergie grâce à trois voies interconnectées qui deviennent de plus en plus importantes avec l'âge.

• Le NAD+ nécessite un réapprovisionnement constant - Avec une demi-vie d'à peine 1 heure, le NAD+ est continuellement consommé par les sirtuines, les PARP et les enzymes CD38, ce qui nécessite des voies de biosynthèse actives.

• Trois voies fonctionnent ensemble : la synthèse de novo à partir du tryptophane, la voie Preiss-Handler à partir de l'acide nicotinique et la voie de récupération recyclant le nicotinamide contribuent toutes au maintien des réserves cellulaires de NAD+.

• La voie de récupération domine dans la plupart des tissus - Le recyclage de la nicotinamide via la NAMPT représente la principale voie de production de NAD+ dans les cellules de mammifères, ce qui en fait une cible thérapeutique clé.

• Le déclin lié à l'âge crée des défis métaboliques - La diminution de l'activité de la NAMPT combinée à une expression accrue de CD38 perturbe l'équilibre entre la production et la consommation de NAD+ à mesure que nous vieillissons.

• La supplémentation stratégique est prometteuse - Les essais cliniques démontrent que les précurseurs NR et NMN peuvent augmenter en toute sécurité les niveaux de NAD+, tandis que les inhibiteurs de CD38 offrent des approches complémentaires pour préserver les réserves de NAD+ existantes.

La régulation complexe de la biosynthèse du NAD+ par des enzymes compartimentées et des mécanismes de rétroaction garantit la disponibilité de cette coenzyme essentielle là où elle est le plus nécessaire. À mesure que la recherche progresse, l'association d'une supplémentation en précurseurs et d'inhibiteurs de consommation pourrait constituer la stratégie la plus efficace pour maintenir des niveaux de NAD+ optimaux tout au long de la vie.

FAQ

Q1. Quelles sont les principales voies de biosynthèse du NAD+ dans les cellules ? Il existe trois voies principales de biosynthèse du NAD+ : la voie de novo à partir du tryptophane, la voie de Preiss-Handler utilisant l’acide nicotinique et la voie de récupération qui recycle le nicotinamide. La voie de récupération est la voie prédominante dans la plupart des tissus de mammifères.

Q2. Pourquoi les cellules ont-elles besoin de renouveler constamment leurs réserves de NAD+ ? Le NAD+ a une demi-vie courte d’environ une heure et est continuellement consommé par des enzymes comme les sirtuines, les PARP et le CD38. Cette dégradation constante, combinée à la difficulté du NAD+ à traverser les membranes cellulaires, nécessite une synthèse interne continue pour maintenir des niveaux adéquats.

Q3. Comment le vieillissement affecte-t-il les niveaux de NAD+ dans l'organisme ? Le vieillissement est associé à une diminution des niveaux de NAD+ due à une baisse d'activité de la NAMPT, enzyme clé de la voie de récupération, couplée à une augmentation de l'expression de la CD38, une enzyme consommatrice majeure de NAD+. Ce déséquilibre contribue à divers troubles métaboliques liés à l'âge.

Q4. Quelles sont les stratégies prometteuses pour augmenter les niveaux de NAD+ ? La supplémentation en précurseurs de NAD+ comme le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN) a montré un potentiel lors d’essais cliniques. De plus, l’inhibition d’enzymes consommatrices de NAD+ comme la CD38, à l’aide de composés tels que le 78c ou de flavonoïdes naturels comme l’apigénine, pourrait contribuer à maintenir les niveaux de NAD+.

Q5. Comment les différents compartiments cellulaires maintiennent-ils leurs réserves de NAD+ ? Les cellules maintiennent des réserves de NAD+ indépendantes dans différents compartiments grâce à la localisation stratégique des enzymes de biosynthèse du NAD+. Par exemple, NMNAT1 agit dans le noyau, NMNAT2 dans l’appareil de Golgi et NMNAT3 dans les mitochondries et le cytoplasme, permettant ainsi une régulation précise des niveaux de NAD+ là où c’est nécessaire.