NAD et longévité : une nouvelle recherche révèle son rôle crucial dans le vieillissement humain

by Goldman Labs Team

NAD et longévité partagent un lien biologique profond que les scientifiques ont commencé à comprendre récemment. Les niveaux de NAD diminuent considérablement avec l'âge ; les recherches montrent une diminution d'un facteur deux chez les organismes âgés, y compris dans de nombreux tissus de souris. Cette baisse ne se limite pas à signaler le vieillissement : elle contribue activement au dysfonctionnement cellulaire lié à l'âge.

Les molécules de NAD jouent un rôle essentiel dans les voies métaboliques cellulaires, notamment la glycolyse, la phosphorylation oxydative mitochondriale et la protection contre le stress oxydatif. L'apport de ce composé vital à l'organisme diminue avec le temps en raison de l'augmentation du stress oxydatif, des dommages à l'ADN, de l'inflammation et de la sénescence cellulaire. Les scientifiques ont découvert le rôle du métabolisme du NAD dans le vieillissement et la longévité, ce qui a suscité des recherches approfondies sur d'éventuelles interventions. Les recherches montrent que l'enzyme CD38 agit comme une NADase majeure contribuant au déclin du NAD lié à l'âge. Les souris knockout CD38 ont présenté des taux de NAD dix à vingt fois supérieurs à ceux des souris normales.

Des scientifiques ont obtenu des résultats prometteurs dans leurs recherches sur le NAD et ses précurseurs pour la santé et la longévité. Une supplémentation en NMN a montré une amélioration des fonctions physiologiques et une prolongation de la durée de vie chez les souris âgées. Les approches thérapeutiques au NAD ciblant le concept de « NAD World » se sont révélées être des stratégies potentielles pour freiner la détérioration liée à l'âge. Ce concept met l'accent sur l'influence systémique de la baisse du taux de NAD+ sur le vieillissement. Les scientifiques ont également découvert que l'eNAMPT, une enzyme du tissu adipeux, contribue au maintien du taux de NAD dans tous les tissus et influence le processus de vieillissement.

Structure moléculaire et fonction redox de la molécule NAD

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) possède une structure dinucléotidique où deux nucléotides sont reliés par leurs groupes phosphates. L'un contient une nucléobase adénine, tandis que l'autre contient de la nicotinamide. ^[1] . Cette petite molécule joue un rôle énorme dans le métabolisme cellulaire car elle peut participer aux réactions redox, ce qui la rend vitale pour les processus vitaux.

Interconversion NAD+/NADH dans le métabolisme énergétique

Le NAD se présente sous deux formes principales : oxydé (NAD+) et réduit (NADH). Ces formes se convertissent dans l'un des processus les plus fondamentaux du métabolisme énergétique cellulaire. Le NAD+ absorbe les ions hydrures électroniques issus de la glycolyse, du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) et de l'oxydation des acides gras pour former du NADH. ^[2] . Ce cycle fonctionne dans les deux sens, permettant au NADH de céder des électrons à d'autres molécules tout en se transformant à nouveau en NAD+ ^[1] .

Le NAD+ agit comme cofacteur essentiel lors de la sixième étape de la glycolyse. À ce stade, la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) transforme le glycéraldéhyde-3-phosphate en 1,3-bisphosphoglycérate et réduit le NAD+ en NADH. ^[2] . La voie glycolytique s'arrête sans suffisamment de NAD+, même si beaucoup pensent que la phosphofructokinase limite le taux ^[1] .

Le pyruvate passe ensuite dans les mitochondries où le complexe pyruvate déshydrogénase le transforme en acétyl-CoA et crée davantage de NADH ^[2] . Le cycle mitochondrial TCA comporte trois enzymes dépendantes du NAD+ qui réduisent le NAD+ en NADH : l'isocitrate déshydrogénase 3 (IDH3), l'α-cétoglutarate déshydrogénase (KGDH) et la malate déshydrogénase (MDH2). ^[2] . Une seule molécule de glucose produit plusieurs molécules de NADH par ces voies : deux issues de la glycolyse et huit issues du cycle TCA lorsque l'oxygène est présent. ^[2] .

La membrane mitochondriale interne bloque le passage du NADH. Des systèmes de navettes spécifiques, principalement la navette malate-aspartate et la navette glycérol-3-phosphate, transportent les équivalents réducteurs du NADH cytosolique vers les mitochondries. ^[2] . À l'intérieur des mitochondries, le NADH donne des électrons au complexe I (NADH:ubiquinone oxydoréductase) de la chaîne de transport d'électrons , qui pilote la synthèse d'ATP par phosphorylation oxydative ^[3] .

Comparaison avec l'ATP en bioénergétique cellulaire

Le NAD et l'ATP agissent ensemble, mais ont des fonctions différentes en bioénergétique cellulaire. L'ATP stocke et transfère l'énergie grâce à ses liaisons phosphate à haute énergie, principale source d'énergie de la cellule. Le NAD transporte les électrons et contribue aux réactions d'oxydoréduction tout au long du métabolisme. ^[4] .

Ces molécules partagent une étroite relation, mais fonctionnent différemment. Le NADH, issu de diverses voies métaboliques, fournit des électrons à la chaîne de transport d'électrons. Cela crée un gradient de protons à travers la membrane mitochondriale interne, qui alimente la synthèse d'ATP par la F0F1-ATP synthase. ^[3] . La réduction du NAD+ en NADH capture l'énergie métabolique qui devient plus tard de l'ATP.

L'ATP et le NAD diffèrent dans leur utilisation par les cellules. L'ATP se dégrade lors de la consommation d'énergie, tandis que le NAD+ et le NADH changent de forme sans être utilisés dans les réactions redox. ^[1] . L'ATP transfère principalement l'énergie, tandis que le NAD aide également à la signalisation via des enzymes dépendantes du NAD+ comme les sirtuines et les PARP. ^[1] .

Le Rapport NAD+/NADH montre à quel point le métabolisme cellulaire est sain et affecte la thermodynamique de nombreuses réactions biochimiques ^[5] . Des recherches sur le tissu cérébral montrent que les niveaux de NAD et d'ATP augmentent et diminuent simultanément, prouvant qu'ils agissent ensemble dans le métabolisme humain. ^[5] .

Ces molécules diffèrent également selon leur concentration dans les cellules. Le muscle squelettique de souris contient deux fois plus de NAD+ dans les mitochondries que le reste de la cellule. Les myocytes cardiaques de souris en contiennent quatre fois plus. ^[3] . Cette disposition permet aux cellules de contrôler les processus dépendants du NAD+ séparément à différents endroits.

Le NADP+ et sa forme réduite, le NADPH, contribuent à différentes fonctions. Ils favorisent les processus anaboliques et combattent le stress oxydatif plutôt que de produire de l'énergie. ^[4] . Cette répartition des tâches - NAD+/NADH pour décomposer les molécules et fabriquer de l'ATP contre NADP+/NADPH pour construire les molécules et protéger contre l'oxydation - montre un modèle de base dans la biochimie cellulaire.

Le NAD comme substrat dans la signalisation et la modification des protéines

Le NAD+ joue un rôle essentiel dans les réactions d'oxydoréduction et agit comme substrat dans de nombreuses voies de signalisation et de modification des protéines. Contrairement aux réactions d'oxydoréduction où le NAD+ transfère des électrons sans se dégrader, ces voies de signalisation consomment des molécules de NAD+. Ces voies sont à la base des réponses cellulaires au stress, de la régulation de l'expression génétique et de la mobilisation du calcium, étroitement liées au vieillissement et à la longévité.

ADP-Ribosylation par les PARP et les SIRTUINES

Le processus d'ADP-ribosylation est une voie majeure consommatrice de NAD+, qui transfère la fraction ADP-ribose du NAD+ vers des résidus d'acides aminés spécifiques sur les protéines cibles. Cette modification post-traductionnelle modifie considérablement la fonction des protéines par l'intermédiaire de deux grandes familles d'enzymes : les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) et les sirtuines (SIRT).

Les PARP utilisent le NAD+ pour ajouter des unités ADP-ribose aux protéines, à l'ADN et à l'ARN. L'humain compte 17 membres de la famille des PARP aux fonctions différentes. ^[6] . Les « polyenzymes » (PARP-1, PARP-2, PARP-5a et PARP-5b) créent des chaînes poly(ADP-ribose) ramifiées ou linéaires. Les « monoenzymes » (dont PARP-3, PARP-4, PARP-6 et d'autres) ajoutent des unités ADP-ribose uniques. ^[6] . PARP-1 gère 85 à 90 % de toutes les activités PARP induites par des dommages à l'ADN ^[7] .

Les dommages à l'ADN peuvent déclencher une activation continue de PARP qui réduit les niveaux cellulaires de NAD+ jusqu'à 80 % ^[6] . Cette baisse affecte gravement le métabolisme cellulaire, car le NAD+ est essentiel à la production d'énergie. Les tissus vieillissants présentent une activation accrue de PARP1, liée à des dommages plus importants à l'ADN, ce qui pourrait entraîner une baisse du NAD+ liée à l'âge et des problèmes métaboliques. ^[7] .

Les scientifiques ont d'abord identifié les sirtuines comme des régulateurs d'information silencieux qui fonctionnent comme Désacétylases dépendantes du NAD+ . Contrairement aux histones désacétylases classiques, les sirtuines ont besoin du NAD+ pour éliminer les groupes acétyles des protéines. Ce processus produit de la nicotinamide et de l'O-acétyl-ADP-ribose. ^[6] . La plupart des valeurs de Km des sirtuines pour le NAD+ varient de 100 à 300 μM, ce qui correspond aux variations normales de concentration en NAD+ ^[6] . Cela fait des sirtuines d'excellents capteurs cellulaires de NAD+ qui relient leur activité à l'état métabolique de la cellule.

Les PARP et les sirtuines se disputent le même pool limité de NAD+, ce qui influence le vieillissement. Les lésions de l'ADN liées à l'âge augmentent souvent l'activité des PARP. La déplétion en NAD+ qui en résulte peut stopper l'activité des sirtuines. ^[6] . Les sirtuines contribuent à la longévité en régulant la fonction mitochondriale, les réponses au stress et la stabilité génomique. Cette compétition pourrait accélérer le processus de vieillissement.

cADPR et NAADP dans la signalisation calcique

Le NAD+ et sa forme phosphorylée NADP+ créent deux puissants messagers mobilisateurs de calcium : l'ADP-ribose cyclique (cADPR) et l'acide nicotinique adénine dinucléotide phosphate (NAADP).

Les scientifiques ont découvert pour la première fois le cADPR, un nucléotide cyclique issu du NAD+, dans des homogénats d'œufs d'oursin. Nous savons désormais qu'il est présent dans de nombreux types de cellules, dont les lymphocytes T humains. ^[2] . Les ADP-ribosyl cyclases et CD38 fabriquent cette molécule ^[8] . Le cADPR favorise la libération du calcium en ajustant les récepteurs de la ryanodine. Cela permet la libération de calcium induite par le calcium, un mécanisme majeur de mobilisation du calcium qui agit en complément de la voie de l'inositol triphosphate (IP3). ^[2] .

Les mêmes enzymes qui produisent le cADPR produisent également du NAADP à partir du NADP+ dans des conditions différentes ^[8] . Bien que structurellement différent du cADPR, le NAADP mobilise puissamment le calcium provenant de réserves uniques qui ne répondent pas au cADPR ou à l'IP3 ^[2] . Les cellules vivantes présentent des oscillations calciques de longue durée lorsque les scientifiques photoactivent le NAADP en cage, suggérant son rôle dans la création de signaux calciques rythmiques. ^[2] .

Ces molécules de signalisation calcique aident à la fertilisation, à la libération de neurotransmetteurs, à l'activation des lymphocytes T et à l'expression des gènes des plantes. ^[8] . L’essor de multiples voies de mobilisation du calcium montre à quel point une régulation précise du calcium est importante pour les processus cellulaires qui affectent la santé et la longévité.

Ces Voies de signalisation et de modification dépendantes du NAD+ créent un réseau régulateur complexe. Elles influencent les réponses cellulaires au stress, l'adaptation métabolique et l'équilibre calcique, processus liés au vieillissement et à la longévité. À mesure que les taux de NAD+ diminuent avec l'âge, ces voies commencent à défaillir, ce qui contribue probablement au dysfonctionnement cellulaire observé avec le vieillissement.

Voies de biosynthèse du NAD chez les mammifères

Les mammifères ont développé plusieurs voies distinctes pour synthétiser le NAD+, une molécule essentielle au fonctionnement et à la longévité des cellules. Les scientifiques regroupent ces voies de biosynthèse dans les voie de novo qui commence à partir du tryptophane et de plusieurs voies de sauvetage qui réutilisent des composés pyridiniques préformés. Ces voies se rejoignent pour créer la même molécule essentielle, mais diffèrent dans leur distribution tissulaire, leur régulation et leur contribution aux réserves de NAD+ cellulaire.

Voie de Novo à partir du tryptophane

La synthèse de novo du NAD+ est unique car elle crée la fraction nicotinamide de A à Z. Ce processus utilise le tryptophane, un acide aminé essentiel, comme substance de départ. Ce processus en plusieurs étapes, appelé voie de la kynurénine, se déroule principalement dans le foie, les reins et certaines cellules immunitaires. L'étape initiale transforme le tryptophane en N-formylkynurénine. Cette réaction, qui limite la vitesse de l'ensemble de la voie, est déclenchée par la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO) dans le foie ou par l'indoleamine-2,3-dioxygénase (IDO) dans les tissus extrahépatiques. ^[3] .

Plusieurs réactions enzymatiques conduisent à la formation de l'α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde (ACMS), qui marque un tournant décisif. L'ACMS peut soit se transformer en acide quinoléinique (AQ) par cyclisation spontanée, soit se dégrader complètement grâce à l'α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase (ACMSD). ^[3] . L'activité de l'ACMSD détermine la quantité de tryptophane convertie en NAD+. Des études montrent que le blocage de l'ACMSD multiplie par 1,4 le taux de NAD+ dans les hépatocytes et améliore le fonctionnement des mitochondries. ^[3] .

Les dernières étapes impliquent la quinolinate phosphoribosyltransférase (QPRT) qui transforme le QA en acide nicotinique mononucléotide (NAMN). Les nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT) le transforment ensuite en acide nicotinique adénine dinucléotide (NAAD). La NAD+ synthétase (NADSYN) transforme ensuite le NAAD en NAD+ grâce à l'ATP. ^[3] .

Voie de récupération médiée par NAMPT

La plupart des tissus des mammifères synthétisent le NAD+ en recyclant la nicotinamide (NAM) issue des réactions de consommation de NAD+. Cette voie de récupération en deux étapes commence par la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT). Cette enzyme, limitante de vitesse, transforme la NAM et le phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) en nicotinamide mononucléotide (NMN). ^[9] .

La NAMPT joue un rôle essentiel dans la stabilité des taux cellulaires de NAD+, comme l'ont montré de nombreuses études. On la retrouve dans presque tous les tissus et types de cellules, ce qui témoigne de son importance pour le fonctionnement normal des cellules. ^[1] . La protéine existe à l'intérieur et à l'extérieur des cellules, la forme interne étant principalement présente dans le cytosol et le noyau ^[1] .

Après la formation du NMN, les nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT) déclenchent la réaction d'adénylation finale qui crée le NAD+. ^[10] . La voie de récupération du NAD+ devient plus active dans certaines maladies. La peau psoriasique, par exemple, présente des taux de NAD+ plus élevés, associés à une transcription accrue de la NAMPT. Ces taux chutent après un traitement par des agents biologiques anti-IL-17A. ^[11] .

Voie NRK pour Nicotinamide riboside

Des scientifiques ont découvert une nouvelle méthode de synthèse du NAD+, utilisant le nicotinamide riboside (NR), une vitamine B3 présente dans le lait. Le NR est phosphorylé par les nicotinamide riboside kinases (NRK1 et NRK2) pour former le NMN, qui devient ensuite du NAD+ grâce à l'activité NMNAT. ^[1] .

NRK1 et NRK2 agissent différemment selon les tissus et se lient aux substrats avec des concentrations variables. NRK1 est présent partout dans l'organisme et présente une concentration minimale de 0,088 mM pour la NR. NRK2 est principalement présent dans les muscles squelettiques et le cœur, avec une concentration minimale de 0,19 mM. ^[1] . NRK1 peut utiliser à la fois l'ATP et le GTP comme auxiliaires, tandis que NRK2 ne fonctionne qu'avec l'ATP ^[1] .

De nouvelles recherches montrent que NRK1 est crucial non seulement pour la production de NAD+ à partir de NR mais aussi à partir de NMN ^[12] . Le NMN doit d'abord perdre son phosphate et devenir NR avant que les cellules puissent l'absorber. Cela est devenu évident lorsque les hépatocytes NRK1-knockout ont cessé de répondre au NMN, tout en continuant à fonctionner avec d'autres éléments constitutifs du NAD+. ^[12] .

La découverte de ces différentes voies de production de NAD+ a modifié notre perception du métabolisme lié au vieillissement et à la longévité. Chaque voie offre de nouvelles façons d'augmenter les niveaux de NAD+ et de lutter contre le déclin lié à l'âge. NR et NMN semblent particulièrement prometteurs dans les premières études sur les maladies liées à l'âge.

Mécanismes de dégradation et de renouvellement du NAD

Les voies de biosynthèse du NAD restaurent les réserves cellulaires de NAD, mais les cellules le dégradent constamment par divers processus enzymatiques. Le renouvellement cellulaire du NAD est étonnamment rapide. Certains tissus présentent des demi-vies de quelques minutes seulement. ^[13] . En savoir plus sur ces voies de dégradation nous aide à comprendre le rôle du métabolisme du NAD dans le vieillissement et la longévité.

CD38 comme NADase primaire dans les tissus

CD38 (Cluster de différenciation 38) apparaît comme l'enzyme clé de dégradation du NAD dans les tissus des mammifères ^[14] . Cette ectoenzyme polyvalente agit à la fois comme glycohydrolase et comme ADP-ribosyl cyclase. Sa principale réaction est la rupture de la liaison β-glycosidique à haute énergie entre les parties nicotinamide et ribose du NAD. ^[14] . CD38 produit de la nicotinamide et de l'ADP-ribose, ainsi que de plus petites quantités d'ADP-ribose cyclique, un puissant second messager mobilisant le calcium ^[14] .

L'expression et l'activité de CD38 augmentent fortement avec le vieillissement. Cette augmentation liée à l'âge explique le déclin constant du NAD observé chez les organismes âgés. ^[5] . Oui, il convient de noter que la suppression des gènes CD38 protège contre le déclin du NAD lié à l'âge et les problèmes mitochondriaux qui en résultent. ^[14] . Les souris knockout CD38 maintiennent leurs niveaux de NAD stables à mesure qu'elles vieillissent, contrairement aux souris de type sauvage dont les niveaux de NAD tissulaires chutent considérablement. ^[5] .

CD38 consomme non seulement du NAD mais sert également d'enzyme principale qui décompose le nicotinamide mononucléotide (NMN) in vivo ^[5] . Ce double rôle fait de CD38 un régulateur essentiel des taux de NAD et de la disponibilité de ses précurseurs. Les scientifiques le considèrent désormais comme une cible prometteuse pour les thérapies de restauration du NAD.

Activation de PARP1 dans la réponse aux dommages à l'ADN

PARP1 et les membres de sa famille représentent un autre consommateur majeur de NAD. Les dommages à l'ADN activent PARP1, qui construit ensuite des chaînes de poly(ADP-ribose) en utilisant le NAD comme matière première. ^[15] . Ce processus, appelé PARylation, joue un rôle essentiel dans la réparation de l’ADN, mais a un prix métabolique élevé.

Une forte activation de PARP1 due à des dommages majeurs à l'ADN peut drainer 80 à 90 % du NAD cellulaire en 8 heures. ^[15] . Cette déplétion rapide en NAD déclenche une chaîne de problèmes métaboliques qui finissent par épuiser l'ATP et perturber la fonction cellulaire. ^[15] . Les scientifiques ont découvert que le blocage de PARP1 prévient la perte de NAD, le stress oxydatif et le dysfonctionnement des cellules du muscle cardiaque. ^[15] .

Les dommages à l'ADN, l'activation de PARP1 et la déplétion en NAD créent un cercle vicieux. Une baisse du taux de NAD provoque un stress oxydatif accru, ce qui entraîne davantage de dommages à l'ADN et d'activation de PARP1. ^[15] . Briser ce cycle en bloquant la PARP ou en restaurant la NAD aide à préserver la fonction cellulaire dans de nombreux modèles de vieillissement et de maladie. ^[15] .

SARM1 dans la déplétion neuronale en NAD

SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif containing 1) est une enzyme clé de dégradation du NAD dans les neurones. Les scientifiques ont d'abord découvert son rôle crucial dans la dégénérescence axonale, puis son rôle de NADase du domaine TIR. ^[4] .

L'activation de SARM1 entraîne une déplétion en NAD remarquablement rapide. Les neurones perdent environ 66 % de leur NAD seulement 15 minutes après l'activation de SARM1 par dimérisation du domaine TIR. Cette perte atteint 90 % après 90 minutes. ^[16] . La perte d'ATP suit cette forte baisse du NAD et finit par détruire les axones ^[4] .

SARM1 décompose le NAD par clivage chimique direct plutôt que de bloquer la synthèse ou de le pousser hors des cellules ^[4] . Les cellules peuvent combattre cette activité destructrice en produisant davantage de NAD, soit en produisant les enzymes synthétiques NAMPT et NMNAT, soit en ajoutant le précurseur du NAD, le nicotinamide riboside (NR). ^[4] .

L’équilibre entre ces voies de dégradation et la production de NAD détermine les niveaux cellulaires de NAD, qui façonnent la santé métabolique, les réponses au stress et la durée de vie potentielle.

Baisse des taux de NAD dans les tissus liée à l'âge

« Je crois que le vieillissement est une maladie. Je crois qu'il est traitable. Je crois que nous pouvons le traiter de notre vivant. » — David A. Sinclair , Professeur de génétique à la Harvard Medical School, chercheur sur la longévité

Les recherches montrent une tendance claire Réduction du NAD+ dans plusieurs tissus à mesure que nous vieillissons. Ce schéma nous aide à comprendre le lien entre NAD et longévité . La diminution des niveaux de NAD affecte les processus métaboliques clés et conduit à diverses formes de vieillissement cellulaire.

Déclin du NAD dans le foie, les muscles et le cerveau

Les taux de NAD+ diminuent dans tous les types de tissus avec l'âge, bien que certains tissus présentent des baisses plus importantes que d'autres. Le muscle squelettique des rongeurs âgés présente des baisses de NAD+ comprises entre 15 % et 65 %. ^[17] . Cela crée un déficit énergétique majeur dans les tissus à haute énergie. Le foie présente une diminution de 10 à 50 %. ^[18] . Les échantillons de foie humain de personnes de plus de 60 ans contiennent environ 30 % de NAD+ en moins que ceux de moins de 45 ans. ^[18] .

Le déclin du NAD+ dans le cerveau suit un schéma unique. Il débute entre le sevrage et le début de l'âge adulte et s'accentue à l'âge mûr (12 mois chez la souris). ^[18] . Cela se produit plus tôt que dans la plupart des autres tissus. Les études d'imagerie cérébrale chez l'homme montrent une baisse de 10 à 25 % du NAD+ du début de l'âge adulte à la vieillesse. ^[18] . Les personnes de plus de 45 ans ont des taux de NAD(H) dans leur liquide céphalorachidien inférieurs d'environ 14 % à ceux des personnes plus jeunes. ^[18] .

La peau humaine présente des changements encore plus spectaculaires. Les taux de NAD+ chutent d'au moins 50 % au cours du vieillissement. Les adultes ont un taux de NAD+ bien inférieur à celui des nouveau-nés. ^[18] .

Oscillation circadienne et influence nutritionnelle

Les taux de NAD+ ne sont pas fixes : ils suivent une forte évolution sur 24 heures dans tous les types de tissus. Ces taux peuvent varier de 40 à 53 % au cours des cycles quotidiens. ^[19] . Le NAD+ fonctionne comme une horloge métabolique qui contrôle le mécanisme de synchronisation du cœur via SIRT1 ^[19] .

La NAMPT contrôle ce rythme en tant qu'enzyme clé de la production de NAD+. Le foie et le tissu adipeux blanc de souris présentent des profils quotidiens importants d'ARN NAMPT, atteignant leur pic au début de la période d'obscurité (heure 14). ^[19] . Les niveaux de NAD+ correspondent à ce modèle avec deux pics qui s'alignent avec les niveaux de protéines NAMPT ^[19] .

L'alimentation a un impact important sur ce cycle quotidien de NAD+. Manger moins augmente le NAD+ tout en diminuant le taux de NADH. ^[6] . Cela active les sirtuines qui contribuent à la longévité. Les régimes riches en graisses, l'obésité et le diabète de type 2 diminuent les taux tissulaires de NAD+. ^[6] . Une perte de poids modérée augmente l'expression de SIRT1 et de NAMPT tandis que l'activité de PARP diminue considérablement ^[6] . Cela montre comment le métabolisme du NAD+ s’adapte aux changements de régime alimentaire.

Compartimentation subcellulaire des pools de NAD

Les cellules ne distribuent pas le NAD+ uniformément dans toute leur structure. Concentrations mitochondriales de NAD+ sont deux fois plus élevées que le reste des cellules musculaires squelettiques de souris et quatre fois plus élevées dans les cellules cardiaques de souris ^[18] . L'état redox du NAD+ mitochondrial présente une réduction plus importante que celui du NAD+ cytosolique ^[18] .

Cette répartition inégale crée des zones métaboliques distinctes qui réagissent différemment au vieillissement et au stress. Les réserves de NAD+ à l'intérieur des cellules se connectent les unes aux autres, les mitochondries contribuant à maintenir les niveaux de NAD+ en cas d'utilisation intensive. ^[7] . Ils y parviennent en introduisant du NAD+ via le transporteur SLC25A51 et en le décomposant en mononucléotide de nicotinamide et en ATP lorsque NMNAT3 est présent. ^[7] .

Les changements dans le contenu mitochondrial avec l'âge peuvent modifier le NAD+ total des tissus sans modifier les niveaux de NAD+ dans des parties spécifiques de la cellule ^[18] . Cela explique pourquoi la mesure du NAD+ tissulaire total pourrait ne pas montrer la situation métabolique réelle dans des compartiments cellulaires spécifiques.

Conséquences du déclin du NAD sur la biologie du vieillissement

Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, ce qui entraîne de nombreuses dégradations biologiques. Lorsque le NAD+ devient moins disponible, les processus cellulaires vitaux commencent à dysfonctionner. Cela déclenche une réaction en chaîne qui accélère le vieillissement.

Réduction de l'activité SIRT1 et SIRT3

La baisse du taux de NAD+ liée à l'âge affecte le fonctionnement des sirtuines, notamment en cas de SIRT1 et SIRT3. Ces désacétylases dépendantes du NAD+ ont besoin d'une quantité suffisante de NAD+ pour fonctionner correctement. La baisse du taux de NAD+ dans les tissus vieillissants réduit l'activité des sirtuines. ^[8] . Cela crée un point faible métabolique car les sirtuines contrôlent de nombreuses voies qui maintiennent les cellules en bonne santé.

La SIRT3, qui agit principalement dans les mitochondries, perd beaucoup de son activité avec l'âge. Son activité diminue d'environ 38 % dans les échantillons de foie de souris nourries avec un régime riche en graisses. ^[2] . Ce ralentissement de SIRT3 entraîne une acétylation excessive de ses protéines cibles. Ces cibles comprennent des éléments clés de la chaîne de transport d'électrons : NDUFA9 (Complexe I), SDHA (Complexe II) et la sous-unité core I du Complexe III. ^[8] . De plus, SIRT3 stimule généralement capacité antioxydante cellulaire en activant la SOD2 et la catalase par désacétylation ^[8] .

Dysfonctionnement mitochondrial et stress oxydatif

La carence en NAD+ entraîne une grave dégradation mitochondriale avec l'âge. Des recherches montrent une perturbation de la capacité respiratoire des complexes III, IV et V chez des souris dépourvues de SIRT3 et soumises à un régime riche en graisses. ^[2] . Ces problèmes se manifestent par une augmentation de l'oxydation des protéines dans les mitochondries et une réduction des activités enzymatiques de phosphorylation oxydative. ^[2] .

Un faible taux de NAD+ crée un « état pseudohypoxique » car SIRT1 ralentit ^[20] . Cette condition stabilise HIF-1α, qui piège alors c-Myc. Cela empêche l'activation de TFAM, un facteur de transcription mitochondrial. ^[20] . Cela provoque une forte baisse de l’expression des gènes mitochondriaux, ce qui aggrave les problèmes métaboliques dans les tissus âgés.

Dérive épigénétique et altération de la réparation de l'ADN

La baisse du NAD+ affaiblit la stabilité génomique fondamentale. Les cellules à faible concentration de NAD+ ne peuvent pas réparer efficacement les dommages à l'ADN, ce qui accroît l'instabilité génomique. ^[8] . PARP activés par des dommages à l'ADN utilisent jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire, la réparation dépend donc fortement de la disponibilité du NAD+ ^[8] . Un faible taux de NAD+ favorise l'accumulation des dommages à l'ADN, mais l'ajout de NAD+ relance la réparation. ^[8] .

Au-delà des dommages directs à l'ADN, un faible taux de NAD+ modifie le contrôle des gènes. Une carence en NAD+ augmente la méthylation de promoteurs spécifiques de gènes. Cela repousse les facteurs sensibles à la méthylation de l'ADN et modifie la méthylation et l'acétylation des histones. ^[8] . Ces changements resserrent la chromatine et rendent les gènes inactifs. Les scientifiques appellent cela la « dérive épigénétique » – un signe clé du vieillissement où les schémas épigénétiques s'éloignent constamment de leur état de jeunesse. ^[21] .

Évaluation du NAD et des précurseurs du NAD pour la santé et la longévité

« La science du vieillissement progresse rapidement et nous sommes à la veille de percées qui changeront notre façon de vieillir. » — Joon Yun , Associé directeur chez Palo Alto Investors, défenseur de la longévité

Les scientifiques s'efforcent de lutter plus rapidement contre la baisse du taux de NAD+ liée à l'âge. Leurs recherches portent sur l'utilisation de suppléments de nicotinamide mononucléotide (NMN) et de nicotinamide riboside (NR) pour améliorer la santé et prolonger la vie.

Supplémentation en NMN et NR dans les modèles animaux

Des souris nourries avec du NMN dans leur alimentation habituelle pendant 12 mois ont montré des bénéfices remarquables, sans effets toxiques. Les compléments ont atténué le déclin lié à l'âge et ont vu leur poids corporel chuter de 4 à 9 %. Leur métabolisme énergétique et leur activité physique se sont améliorés. ^[22] . Leurs corps ont transformé le NMN oral en NAD+ dans les tissus en quelques minutes ^[22] .

Les souris soumises à un régime riche en graisses n'ont pas pris de poids lorsqu'elles ont reçu des suppléments de NR ^[23] . NR a également aidé la levure à vivre plus longtemps de plus de 10 générations ^[24] . Même les souris plus âgées ont vécu 5 % plus longtemps lorsqu'elles ont reçu du NR tard dans leur vie. ^[24] .

Impact sur la sensibilité à l'insuline et la fonction musculaire

Le traitement NMN a bien fonctionné pour améliorer l'action et la sécrétion d'insuline chez les souris atteintes de diabète induit par l'alimentation et l'âge ^[22] . Le traitement a rendu les souris âgées plus sensibles à l'insuline sans modifier leur taux de NAD+ musculaire. Au contraire, il a accéléré le renouvellement du NAD+. ^[25] .

Une étude de 10 semaines menée auprès de femmes ménopausées prédiabétiques a montré des résultats prometteurs. La prise quotidienne de suppléments de NMN (250 mg) a augmenté de 25 % la sensibilité musculaire à l'insuline. ^[25] . Leur signalisation insulinique s'est améliorée, comme le montre l'augmentation de la phosphorylation stimulée par l'insuline de l'AKT et du mTOR dans le tissu musculaire. ^[25] .

Essais sur l'homme et pharmacocinétique

Le corps humain absorbe rapidement le NMN. Il passe de l'intestin au sang en 2 à 3 minutes et atteint les tissus en 15 minutes. ^[22] . Les suppléments de NR augmentent également le métabolisme sanguin du NAD+ en fonction de la dose. Les scientifiques ont testé des doses uniques de 100, 300 et 1 000 mg. ^[23] .

Les essais cliniques ont prouvé l'innocuité du NR à des doses allant jusqu'à 2 000 mg par jour ^[26] . Les résultats variaient toutefois selon les études. Certains patients présentant un vieillissement prématuré présentaient une meilleure coordination motrice. ^[26] . D'autres patients diabétiques plus âgés n'ont montré aucune amélioration de la force de préhension ou de la vitesse de marche ^[26] .

Les deux compléments présentent un potentiel, mais leur action varie selon les tissus. Les études animales et humaines donnent souvent des résultats différents.

Cibler le métabolisme du NAD : inhibiteurs et transporteurs

Grâce à leurs recherches sur le métabolisme du NAD, des scientifiques ont découvert des cibles prometteuses allant au-delà de la simple supplémentation en précurseurs. Leurs travaux se concentrent désormais sur les enzymes et les transporteurs qui contrôlent les taux de NAD, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre le déclin du NAD lié à l'âge.

Inhibiteurs de CD38 et eNAMPT-EV

CD38 est la principale enzyme dégradant le NAD présente dans les tissus des mammifères, et son expression augmente avec l'âge. ^[27] . Les scientifiques ont découvert que les composés thiazoloquin(az)olin(on)e, en particulier le 78c, agissent comme de puissants inhibiteurs de CD38 avec une excellente spécificité ^[27] . Cette petite molécule augmente les niveaux de NAD+ tissulaire par un mécanisme réversible non compétitif ^[27] . Les souris plus âgées ont montré une meilleure tolérance au glucose et une inversion du déclin du NAD+ lorsqu'elles ont été traitées avec 78c, sans modification de leur apport alimentaire ou de leur poids. ^[27] .

Les scientifiques utilisent également des approches basées sur des anticorps comme l'isatuximab pour cibler l'activité ectoenzymatique du CD38 ^[28] . L'inhibition de CD38 non seulement préserve le NAD+ mais améliore également la disponibilité du NMN, ce qui répond à de multiples aspects du métabolisme du NAD ^[28] .

Les vésicules extracellulaires contenant de la NAMPT extracellulaire (eNAMPT-EV) sont également très prometteuses. Le tissu adipeux produit ces vésicules qui délivrent la NAMPT active aux tissus cibles. ^[29] . Des souris âgées ont reçu des suppléments hebdomadaires d'eNAMPT-EV provenant de jeunes souris, ce qui a prolongé leur durée de vie médiane et maximale de 10,5 % et 16,3 % respectivement. ^[29] .

Transporteur Slc12a8 dans l'absorption du NMN

Les scientifiques ont fait une avancée majeure en identifiant Slc12a8 comme le premier transporteur spécifique de NMN, ce qui les a aidés à mieux comprendre l'utilisation des précurseurs de NAD. ^[3] . Slc12a8 contribue au transport du NMN dépendant du sodium, en particulier dans l'intestin grêle où nous trouvons sa plus forte expression ^[3] . Les recherches montrent que l'absorption de NMN s'est complètement arrêtée à la fois in vitro et in vivo lorsque Slc12a8 a été renversé ^[3] .

L'iléon vieilli montre une expression accrue de Slc12a8 alors qu'il tente de compenser la baisse des niveaux de NAD+ ^[3] . Cette augmentation naturelle aide à maintenir l'équilibre intestinal du NAD+ pendant le vieillissement, ce qui fait de Slc12a8 une cible thérapeutique précieuse.

Thérapies combinées avec des précurseurs du NAD

La recherche suggère désormais d'associer des précurseurs du NAD à des composés ciblant le métabolisme. Pour ne citer qu'un exemple, voyez comment l'administration de NMN avec du resvératrol a augmenté les taux de NAD+ dans le cœur et les muscles squelettiques davantage que l'administration de NMN seule. ^[30] . Les activateurs de l'AMPK comme la metformine améliorent également l'activité de la NAMPT et pourraient bien fonctionner avec les précurseurs du NAD ^[31] .

Conclusion

Les recherches sur le métabolisme du NAD, vieilles de 20 ans, démontrent le rôle crucial de cette molécule dans la santé cellulaire et la longévité. Le déclin du NAD est à la base de la biologie du vieillissement. Il affecte de multiples tissus et compartiments cellulaires par diverses voies métaboliques et de signalisation. La chute des taux de NAD entraîne une détérioration de la fonction mitochondriale, de la stabilité génomique et de la régulation épigénétique. Cela crée une cascade de dysfonctionnements cellulaires qui marquent le vieillissement.

Des études animales montrent que cibler le métabolisme du NAD améliore l'espérance de vie et pourrait considérablement prolonger la durée de vie. Les suppléments de NMN et de NR sont devenus des stratégies prometteuses, bénéfiques pour la sensibilité à l'insuline, la fonction musculaire et la santé métabolique. Des essais cliniques confirment désormais l'innocuité de ces composés, tout en démontrant des effets tissulaires spécifiques qui nécessitent des recherches plus approfondies.

Les scientifiques peuvent désormais exploiter pleinement le potentiel du NAD, au-delà des simples suppléments précurseurs, grâce à des approches ciblées sur les voies de dégradation du NAD. Les inhibiteurs de CD38 inversent efficacement le déclin du NAD lié à l'âge. Les chercheurs ont découvert que la manipulation de vésicules extracellulaires contenant de l'eNAMPT prolonge la durée de vie des souris âgées. La découverte du transporteur Slc12a8 a permis d'expliquer les mécanismes cellulaires d'absorption du NMN.

Le lien entre le NAD et la longévité dépasse nos connaissances actuelles. La recherche doit s'attaquer aux questions du dosage optimal, du moment opportun pour l'intervention et des synergies possibles entre les différentes approches. La plus grande étude longitudinale menée chez l'homme déterminera si les stratégies de stimulation du NAD peuvent prolonger significativement la durée de vie en bonne santé.

Le métabolisme du NAD relie la biologie simple du vieillissement à la géroscience translationnelle. Les scientifiques considèrent le NAD comme plus qu'une simple coenzyme : c'est un régulateur central des processus de vieillissement cellulaire. Cette nouvelle compréhension a révolutionné la manière dont les chercheurs développent des interventions pour un vieillissement en bonne santé. La recherche sur le métabolisme du NAD continue de révéler de nouvelles stratégies susceptibles de prolonger la vie et la santé humaine.

FAQ

Q1. Quel est l'impact du NAD+ sur le processus de vieillissement ? Le NAD+ joue un rôle crucial dans la production d'énergie cellulaire et le fonctionnement mitochondrial. La diminution naturelle des taux de NAD+ avec l'âge peut contribuer à divers problèmes liés à l'âge. Maintenir des taux adéquats de NAD+ peut contribuer à la santé cellulaire globale et potentiellement ralentir certains aspects du processus de vieillissement.

Q2. L'augmentation des niveaux de NAD+ peut-elle prolonger la durée de vie ? Des recherches menées sur divers organismes, dont les levures, les vers et les souris, ont montré des résultats prometteurs : l’augmentation des taux de NAD+ prolongeait la durée de vie. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si ces effets sont transposables à l’homme et dans quelle mesure une supplémentation en NAD+ pourrait influencer la longévité humaine.

Q3. Quels sont les avantages potentiels de la thérapie NAD+ pour la santé de la peau ? La thérapie NAD+ pourrait contribuer à améliorer la santé de la peau en favorisant les processus de réparation cellulaire. Elle pourrait potentiellement contribuer à réduire les dommages causés par les rayons UV et à diminuer la sensibilité de la peau au soleil. Cependant, il est important de noter que si le NAD+ peut favoriser la santé de la peau, il ne doit pas remplacer une protection solaire adéquate.

Q4. À quel âge faut-il envisager une supplémentation en NAD+ ? Il n'y a pas d'âge spécifique pour la supplémentation en NAD+. Bien que les taux de NAD+ diminuent naturellement avec l'âge, une supplémentation peut être bénéfique à tout âge, notamment en cas de problèmes de santé spécifiques liés à l'énergie, à la cognition ou au bien-être général. Il est toujours préférable de consulter un professionnel de santé avant de commencer une nouvelle supplémentation.

Q5. Quels sont les moyens les plus efficaces pour augmenter les niveaux de NAD+ ? Plusieurs stratégies peuvent contribuer à augmenter le taux de NAD+, notamment la supplémentation en précurseurs comme le NMN (nicotinamide mononucléotide) ou le NR (nicotinamide riboside), la pratique régulière d'une activité physique, une alimentation saine et riche en précurseurs de NAD+, ainsi que la restriction calorique ou le jeûne intermittent. L'efficacité peut varier selon les individus, et une combinaison d'approches peut s'avérer plus efficace.

Références

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