Mitochondries et NAD+ : Comment l'énergie cellulaire diminue avec l'âge

Des scientifiques ont découvert un lien fascinant entre les mitochondries et le NAD + dans le processus de vieillissement. Leurs recherches montrent que le vieillissement entraîne une diminution progressive des niveaux de NAD+ dans les tissus et les cellules de nombreux organismes, y compris l'être humain. Ce déclin affecte bien plus que les cellules : il est directement lié à de nombreuses maladies associées à l'âge, comme le déclin cognitif, le cancer, les troubles métaboliques et la fragilité.

Les chercheurs en longévité s'intéressent de près au métabolisme du NAD+ et à ses effets sur les mitochondries lors du vieillissement et des maladies. Les ratios NAD+/NADH jouent un rôle crucial dans de nombreux processus, de la production d'énergie à l'homéostasie métabolique, en passant par la fonction mitochondriale et la réparation de l'ADN. Les niveaux de NAD+ déterminent directement l'efficacité de la production d'énergie par les mitochondries. Avec l'âge, ces niveaux diminuent, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial : les mitochondries perdent en capacité respiratoire et en potentiel membranaire, et produisent souvent davantage de radicaux libres oxygénés.

Le NAD+ est une molécule essentielle à notre organisme. Une carence sévère en NAD+ entraîne la pellagre, une maladie qui provoque dermatite, démence, diarrhée et peut être mortelle. Les scientifiques ont découvert que l'expression de la protéine CD38 et de son ARNm augmente avec l'âge dans de nombreux tissus, ce qui pourrait expliquer la baisse des niveaux de NAD+ au fil du temps. La bonne nouvelle ? Rétablir les niveaux de NAD+ peut ralentir, voire inverser, de nombreuses affections liées à l'âge. Ceci ouvre des perspectives prometteuses pour stimuler naturellement la production de NAD+ et restaurer la production d'énergie cellulaire.

Qu’est-ce que le NAD+ et pourquoi est-il important ?

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une molécule essentielle qui alimente le métabolisme cellulaire et la production d'énergie. Sir Arthur Harden l'a découverte il y a plus de 100 ans comme cofacteur de la fermentation. Plusieurs lauréats du prix Nobel ont consacré des décennies à comprendre pleinement ses fonctions vitales. Le NAD+ ne se contente pas d'agir comme coenzyme ; il contrôle des centaines de processus cellulaires et pourrait expliquer le déclin de la fonction mitochondriale lié à l'âge.

Le NAD+ comme coenzyme redox

Le NAD+ agit comme coenzyme essentiel des réactions d'oxydoréduction, ce qui le rend indispensable au métabolisme énergétique. Cette molécule remarquable capte des électrons (sous forme d'ions hydrure) issus de divers processus métaboliques et est réduite en NADH. Les NAD+ kinases peuvent également ajouter du phosphate pour former du NADP+, qui accepte ensuite un hydrure pour former du NADPH.

Le NAD+ et le NADH agissent de concert comme des paires redox essentielles dans les cellules. Ils transportent les électrons entre les réactions biochimiques. Cette capacité à transférer les électrons entre les formes NAD+ et NADH est non seulement utile, mais aussi indispensable aux cellules pour capter ou libérer de l'énergie sous forme d'ATP.

La quantité totale de NAD+ à l'intérieur des cellules de mammifères se situe généralement entre 200 et 500 μM . Bien que cela puisse paraître infime, cette quantité suffit à alimenter d'innombrables réactions d'oxydoréduction essentielles à notre survie.

Son rôle dans le métabolisme énergétique

Le NAD+ est essentiel à de nombreuses voies métaboliques de production d'énergie. En tant que cofacteur des oxydoréductases, il contribue aux processus clés suivants :

1. Glycolyse : Le NAD+ aide les réactions enzymatiques catalysées par la GAPDH pour transformer le glucose en pyruvate.

2. Cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) : À l'intérieur des mitochondries, le NAD+ agit comme coenzyme pour trois enzymes limitant la vitesse : KGDH, IDH3 et MDH2.

3. Oxydation des acides gras : le NAD+ contribue à la décomposition des acides gras pour produire de l'énergie.

Au cours de ces processus, le NAD+ se transforme en NADH, qui cède ensuite des électrons à la chaîne respiratoire mitochondriale. Ce transfert d'électrons produit de l'ATP, l'énergie utilisée par toutes les cellules.

Le NAD+ ne se contente pas de contribuer au métabolisme énergétique. Il sert également de carburant à des enzymes comme les sirtuines, les PARP et les synthases de cADPR (CD38, CD157). Grâce à ces activités, le NAD+ participe à la réparation de l'ADN, module l'expression des gènes et renforce la résistance des cellules au stress.

NAD+ vs NADH : comprendre l'équilibre

Le rapport NAD+/NADH indique la santé des cellules et leur état métabolique. Cet équilibre reflète l'état redox global de la cellule et influence de nombreux processus biologiques.

Les tissus sains maintiennent le rapport NAD+/NADH à environ 700:1 . Ce rapport peut paraître déséquilibré, mais il est optimal pour les cellules. Un rapport NAD+/NADH élevé signifie généralement que la cellule peut répondre à des besoins énergétiques accrus grâce aux réactions d'oxydation.

Des variations de ce ratio peuvent nuire à la santé cellulaire. Des anomalies du ratio NAD+/NADH ou des niveaux de NAD+ insuffisants peuvent ralentir les voies métaboliques. Ces problèmes peuvent entraîner des troubles cérébraux, un vieillissement accéléré, voire un cancer.

Les cellules doivent réguler finement leur consommation et leur production de NAD+. Des enzymes comme les sirtuines, les PARP et CD38 consomment le NAD+ au lieu de le recycler en nicotinamide. Avec l'âge, cet équilibre se déséquilibre souvent : les cellules consomment davantage de NAD+ et en produisent moins, ce qui entraîne la baisse d'énergie caractéristique du vieillissement.

Comment les mitochondries utilisent le NAD+ pour générer de l'énergie

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le NAD+ joue un rôle essentiel dans les mitochondries, véritables centrales énergétiques de nos cellules, pour la production d'ATP via diverses voies métaboliques. Ces organites ont besoin du NAD+ comme cofacteur clé dans les réactions d'oxydoréduction. Ces réactions extraient l'énergie des nutriments et la convertissent en une forme utilisable par les cellules. La diminution du taux de NAD+ liée à l'âge affecte directement la production d'énergie et la santé cellulaire.

NAD+ dans la glycolyse et le cycle de Krebs

La glycolyse se déroule dans le cytoplasme, mais elle est étroitement liée au fonctionnement des mitochondries. Chaque molécule de glucose entrant dans la glycolyse réduit deux molécules de NAD+ en NADH lors de l'étape de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH). Cela crée deux molécules de NADH par molécule de glucose .

Après la glycolyse, le pyruvate pénètre dans les mitochondries où le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) le transforme en acétyl-CoA. Ce processus réduit également le NAD+ en NADH. Cette étape relie la glycolyse au cycle de Krebs.

Le cycle de Krebs dans la matrice mitochondriale a besoin de NAD+ comme coenzyme pour trois enzymes limitantes :

1. L'isocitrate déshydrogénase 3 (IDH3) convertit l'isocitrate en α-cétoglutarate.

2. L'α-cétoglutarate déshydrogénase (KGDH) transforme l'α-cétoglutarate en succinyl-CoA.

3. Malate déshydrogénase (MDH2) - oxyde le malate en oxaloacétate

Le cycle de Krebs peut convertir quatre molécules de NAD+ en NADH à partir d'une seule molécule de pyruvate en présence d'oxygène. Le rapport NAD+/NADH régule ce processus : le NADH inhibe des enzymes clés du cycle de Krebs, comme l'isocitrate déshydrogénase. Ceci évite la saturation de la chaîne de transport d'électrons et la formation excessive d'espèces réactives de l'oxygène.

Chaîne de transport d'électrons et production d'ATP

Les molécules de NADH issues de la glycolyse, de l'oxydation du pyruvate et du cycle de Krebs cèdent des électrons à la chaîne de transport d'électrons (CTE). Au niveau du complexe I (NADH:ubiquinone oxydoréductase), le NADH libère ses électrons de haute énergie et se reconvertit en NAD+.

Au niveau du complexe I, le NADH se décompose en NAD+, H+ et deux électrons. Ceci amorce une chaîne de réactions d'oxydoréduction à travers les différents éléments de la chaîne de transport d'électrons :

• Le complexe I déplace quatre protons de la matrice vers l'espace intermembranaire

• Les électrons circulent vers l'ubiquinone (coenzyme Q10).

• Le complexe III déplace des électrons et quatre protons supplémentaires.

• Le cytochrome c transporte les électrons vers le complexe IV.

• Le complexe IV achève le processus en déplaçant deux protons supplémentaires et en transformant l'oxygène en eau.

Ce flux d'électrons, combiné au pompage de protons, crée un gradient électrochimique à travers la membrane mitochondriale interne. L'ATP synthase (complexe V) utilise ce gradient de protons pour produire de l'ATP, un processus appelé phosphorylation oxydative.

Chaque molécule de NADH de cette voie métabolique produit environ 2,5 molécules d'ATP . La dégradation complète d'une molécule de glucose génère deux équivalents de NADH dans le cytosol et huit molécules de NADH dans les mitochondries. Ceci conduit à 30 équivalents d'ATP à partir du NADH seul, soit la majeure partie des 36 équivalents d'ATP issus de la dégradation du glucose.

NAD+ dans l'oxydation des acides gras

Les mitochondries ont également besoin de NAD+ pour l'oxydation des acides gras (FAO), qui fournit de l'énergie pendant le jeûne ou l'effort physique. La FAO décompose les acides gras à longue chaîne par bêta-oxydation, produisant de l'acétyl-CoA, du NADH et du FADH2.

Chaque cycle de cette réaction élimine un groupement à deux carbones de la chaîne d'acide gras et produit une molécule de NADH. L'enzyme hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (HADH) contrôle l'étape NAD+-dépendante. Le NADH alimente ensuite la chaîne de transport d'électrons, reliant ainsi le métabolisme des lipides à la production d'ATP.

Les niveaux de NAD+ influencent considérablement le métabolisme des acides gras. Une diminution de ces niveaux avec l'âge peut nuire à la β-oxydation mitochondriale des acides gras et à la phosphorylation oxydative, réduisant ainsi l'efficacité énergétique et le fonctionnement normal du cœur.

Lorsque le taux de NAD+ est bas, les électrons issus de l'oxydation des acides gras sont mal transférés à la chaîne respiratoire. Un taux adéquat de NAD+ favorise la circulation de l'énergie dans toutes les voies métaboliques. Ceci explique pourquoi le rétablissement d'un taux optimal de NAD+ pourrait contribuer à lutter contre le déclin énergétique lié à l'âge.

Les trois principales voies de biosynthèse du NAD+

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le NAD+ nécessite un renouvellement constant via des voies de biosynthèse spécifiques pour assurer la production d'énergie cellulaire. Chez les mammifères, trois voies différentes permettent de synthétiser le NAD+ : la voie de novo à partir du tryptophane, la voie de Preiss-Handler à partir de l'acide nicotinique et la voie de récupération à partir du nicotinamide. Ces voies sont essentielles au maintien des niveaux de NAD+ nécessaires au bon fonctionnement des mitochondries.

Synthèse de novo à partir du tryptophane

Votre organisme synthétise le NAD+ « à partir de rien » par la voie de novo, en utilisant le tryptophane, un acide aminé essentiel. Le processus débute lorsque la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO) ou l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) convertit le tryptophane en N-formylkynurénine. Cette conversion initiale constitue la première étape limitante de la voie métabolique.

Une série de réactions enzymatiques transforme la kynurénine en 3-hydroxyanthranilate. La 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygénase le convertit ensuite en α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde (ACMS). La formation d'ACMS constitue une étape cruciale de cette voie métabolique. L'ACMS peut alors :

1. Subissent une cyclisation spontanée pour former l'acide quinolinique (QA), qui poursuit ensuite la synthèse du NAD+

2. Être orienté vers une oxydation totale en CO2 et H2O par une réaction catalysée par l'α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase (ACMSD)

La quinolinate phosphoribosyltransférase (QPRT) convertit l'acide quinolinique en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN), qui rejoint ensuite la voie de Preiss-Handler. Des études montrent que le tryptophane seul ne suffit pas à maintenir des niveaux normaux de NAD+ chez les mammifères.

Voie de Preiss-Handler à partir de l'acide nicotinique

Jack Preiss et Philip Handler ont décrit cette voie métabolique pour la première fois en 1958. Le processus débute avec l'acide nicotinique (AN), également connu sous le nom de niacine ou vitamine B3 . Cette voie comprend trois étapes enzymatiques :

La nicotinique phosphoribosyltransférase (NAPRT) convertit d'abord l'acide nicotinique (NA) en mononucléotide d'acide nicotinique (NAMN) en utilisant le 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) comme cosubstrat. Le foie, les reins et l'intestin grêle contiennent de la NAPRT en abondance ; on la trouve également dans d'autres organes comme le cerveau et les muscles squelettiques.

L'étape suivante fait intervenir les nicotinamides mononucléotides adénylyltransférases (NMNAT). Ces enzymes transforment le NAMN en acide nicotinique et adénine dinucléotide (NAAD) par transfert d'adénine à partir de l'ATP. Chez l'humain, il existe trois isoformes de NMNAT (NMNAT1 à 3) présentes dans différents tissus et types cellulaires.

La dernière étape utilise la NAD+ synthase dépendante de la glutamine (NADS) pour amider le NAAD en NAD+. Les mammifères possèdent deux types de NADS : l’un se trouve principalement dans les reins, le foie et l’intestin grêle, tandis que l’autre est surtout présent dans le cerveau.

Voie de récupération à partir de la nicotinamide

La voie de récupération est le moyen le plus rapide de produire du NAD+, assurant environ 85 % du NAD+ total chez les mammifères. Cette voie recycle la nicotinamide (NAM) libérée lors des réactions consommatrices de NAD+, ce qui en fait un système de recyclage essentiel.

La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) est au cœur de cette voie métabolique. Elle transforme le NAM et le 5′-phosphoribosyl-1-pyrophosphate en nicotinamide mononucléotide (NMN). Cette réaction limite la vitesse de la voie.

Les mêmes enzymes NMNAT de la voie de Preiss-Handler convertissent ensuite le NMN en NAD+. Certaines cellules peuvent également utiliser le nicotinamide riboside (NR) pour produire du NAD+. Les transporteurs de nucléosides équilibratifs (ENT) absorbent le NR, et les nicotinamide riboside kinases (NRK1/2) le transforment en NMN.

Des recherches ont montré que les cellules doivent décomposer le NAD+ et le NMN extracellulaires en NR avant leur absorption. La surexpression de NRK1 a considérablement amélioré l'utilisation du NAD+ ou du NMN extracellulaires par les cellules pour les processus mitochondriaux.

Ce système de biosynthèse du NAD+ en trois étapes confère aux cellules une flexibilité remarquable. Elles peuvent maintenir leurs niveaux de NAD+ grâce à différents précurseurs, en fonction du type de tissu, de la nutrition et des besoins de l'organisme. Cette capacité devient particulièrement importante lorsque les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge.

Pourquoi les niveaux de NAD+ diminuent-ils avec l'âge ?

_{Source de l'image : Nature}

« Sur le plan biologique, la fonction mitochondriale et les niveaux de NAD+ diminuent tous deux avec l'âge. » — Mathias Ziegler , biochimiste médical, Université de Bergen

La recherche montre que les niveaux de NAD+ diminuent progressivement avec l'âge. Ce phénomène s'observe dans tous les tissus et organismes, y compris chez l'humain. Le lien entre le NAD+, les mitochondries et le vieillissement influence notre métabolisme à tous les niveaux. Comprendre les causes de ce déclin nous permet de mieux appréhender le fonctionnement du métabolisme du NAD+ et son impact sur les mitochondries lors du vieillissement et en cas de maladie.

Activité accrue des enzymes consommatrices de NAD+

Plusieurs enzymes consommatrices de NAD+ deviennent plus actives avec l'âge. Elles épuisent le NAD+ cellulaire plus rapidement qu'il ne peut être renouvelé. Trois enzymes clés sont responsables de cette déplétion en NAD+ :

PARP (Poly(ADP-ribose) Polymérases) : Ces enzymes nucléaires utilisent le NAD+ pour réparer les lésions de l’ADN. PARP1 et PARP2 sont les plus grandes consommatrices de NAD+ dans le noyau, PARP1 utilisant à elle seule environ 90 % du NAD+ consommé par cette famille. La forte affinité de PARP1 pour le NAD+ est due à sa faible constante de Michaelis-Menten (Km), comprise entre 20 et 97 µM. L’activation des PARP augmente avec l’âge en raison des lésions continues de l’ADN induites par le stress oxydatif. Ce phénomène est important car il peut entraîner une chute du taux de NAD+ intracellulaire à seulement 20 à 30 % de sa valeur normale.

CD38 : Cette ectoenzyme polyvalente joue un rôle majeur dans le déclin du NAD+ lié à l’âge. La CD38 dégrade le NAD+ pour créer des molécules de signalisation comme l’ADP-ribose cyclique, impliquée dans la signalisation calcique. Des études montrent que les niveaux et l’activité de la CD38 augmentent fortement avec l’âge dans de nombreux tissus. Son faible Km pour le NAD+ (15-25 µM) lui confère une grande efficacité dans la consommation de ce neurotransmetteur. Des études récentes ont révélé que la CD38 peut également utiliser le NMN, ce qui pourrait limiter l’efficacité des suppléments de NMN, à moins que la CD38 ne soit inhibée.

SARM1 : Cette enzyme utilise le NAD+ dans les neurones via son domaine TIR. Elle décompose le NAD+ en ADP-ribose, cADPR et nicotinamide. Son faible Km (15-25 µM) en fait un autre consommateur majeur de NAD+.

Expression réduite de NAMPT et des enzymes biosynthétiques

Les tissus vieillissants produisent également moins de NAD+ :

Diminution de la NAMPT : La NAMPT produit la majeure partie du NAD+ cellulaire via la voie de récupération. Les niveaux d’ARNm et de protéine de la NAMPT diminuent avec l’âge dans de nombreux tissus. La voie de récupération produit environ 85 % du NAD+ total chez les mammifères ; cette diminution est donc très préoccupante.

Perturbation de la voie de novo : la QPRT contribue à la synthèse de NAD+ à partir du tryptophane via la voie de novo. Chez les personnes et les souris âgées, la quantité de QPRT dans les macrophages est réduite. Il devient alors plus difficile pour l’organisme de maintenir un niveau optimal de NAD+ par d’autres voies métaboliques.

Dérégulation du rythme circadien : un rythme circadien perturbé réduit la production de NAMPT, ce qui diminue les niveaux de NAD+. Ce lien entre notre horloge biologique et la production de NAD+ illustre une autre façon dont le vieillissement affecte l’énergie cellulaire.

Inflammation chronique et stress oxydatif

La troisième raison du déclin du NAD+ lié à l'âge provient de l'inflammation :

Inflammaging : L’inflammation chronique de bas grade liée à l’âge incite les cellules à produire davantage d’enzymes consommatrices de NAD+, notamment la CD38. Les cellules vieillissantes libèrent des signaux inflammatoires qui stimulent l’expression de la CD38 dans les tissus environnants, en particulier dans les cellules immunitaires et vasculaires. Il s’ensuit un cercle vicieux où l’inflammation épuise le NAD+, ce qui aggrave le dysfonctionnement cellulaire.

Stress oxydatif : Les tissus vieillissants subissent davantage de dommages oxydatifs, ce qui active la PARP1 pour réparer l’ADN. Le stress oxydatif peut également endommager les enzymes qui produisent le NAD+, aggravant ainsi le problème.

Dysfonctionnement métabolique : une production insuffisante de NAD+ et une consommation accrue de NAD+ provoquent une crise cellulaire. Les processus NAD+-dépendants commencent à dysfonctionner, notamment des molécules protectrices importantes comme SIRT1 et SIRT3.

Ces trois facteurs – une consommation accrue de NAD+, une production réduite et une inflammation persistante – agissent de concert pour diminuer les niveaux de NAD+. Cela nuit aux mitochondries et à la production d'énergie cellulaire avec l'âge.

Comment la diminution du NAD+ affecte la santé mitochondriale

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le taux de NAD+ diminue naturellement avec l'âge, déclenchant une série d'effets néfastes au niveau des mitochondries. Ce déclin affaiblit progressivement le métabolisme énergétique cellulaire et perturbe l'équilibre. Le lien entre le NAD+, les mitochondries et le vieillissement se manifeste par plusieurs mécanismes pathologiques qui accélèrent la détérioration cellulaire.

Production réduite d'ATP et défaillance énergétique

La diminution du NAD+ réduit considérablement la production d'ATP mitochondriale. Les cellules se mettent alors à dépendre de la glycolyse anaérobie, moins productive, ce qui diminue l'efficacité de la production d'ATP et augmente la production de lactate. Ce changement métabolique est lié à plusieurs problèmes de santé comme la résistance à l'insuline, la neurodégénérescence et l'atrophie musculaire.

Le tissu cérébral a d'énormes besoins énergétiques, et une diminution du NAD+ est directement liée à une baisse des niveaux d'ATP. Des recherches utilisant la spectroscopie par résonance magnétique du phosphore (31P-MRS) ont mis en évidence un lien clair entre les niveaux de NAD+ cérébral et la production d'ATP. Ceci est logique, car le NAD+ joue un rôle crucial de transporteur d'électrons dans la phosphorylation oxydative, principalement via le NADH qui cède des électrons au complexe I de la chaîne respiratoire.

Augmentation des ROS et des dommages oxydatifs

Dans des conditions normales, environ 1 à 5 % de l'oxygène se transforme en espèces réactives de l'oxygène (ERO) dans les mitochondries. Cependant, une déplétion en NAD+ perturbe complètement cet équilibre. La diminution du rapport NAD+/NADH rend la chaîne de transport d'électrons moins efficace, notamment au niveau des complexes I et III, ce qui entraîne une augmentation des fuites d'électrons et de la production de superoxyde.

Une production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) peut endommager les molécules à l'intérieur des mitochondries, notamment les lipides, les protéines et surtout l'ADN mitochondrial (ADNmt). La vulnérabilité de l'ADNmt aux dommages oxydatifs est bien supérieure à celle de l'ADN nucléaire : il y est dix fois plus sensible. Ceci crée un cercle vicieux dangereux où les dommages à l'ADNmt aggravent le fonctionnement de la chaîne de transport d'électrons, ce qui génère encore plus de ROS.

Altération de la mitophagie et du renouvellement mitochondrial

De faibles concentrations de NAD+ limitent fortement la mitophagie, processus de dégradation ciblée des mitochondries défectueuses. Des modèles de syndrome de Werner ont montré que les cellules musculaires présentaient une mitophagie inférieure de 41 % à celle des sujets témoins. L'apport de NAD+ par des précurseurs comme le NR ou le NMN a permis de rétablir des niveaux normaux de mitophagie.

Plusieurs voies de signalisation interviennent dans ce processus. Le NAD+ influence la mitophagie via la SIRT1, qui contribue à l'élimination des mitochondries défectueuses. L'apport de NAD+ active également la voie AMPK-ULK1. L'AMPK régule la consommation d'énergie en phosphorylant l'ULK1 au niveau de la sérine 555 (Ser555). Lorsque le taux de NAD+ est bas et que ce processus est perturbé, les mitochondries endommagées s'accumulent et la fonction cellulaire se dégrade.

Biogenèse mitochondriale perturbée

La formation de nouvelles mitochondries dépend également du NAD+. L'enzyme SIRT1, dépendante du NAD+, contrôle PGC-1α, qui orchestre la biogenèse mitochondriale. SIRT3 contribue à l'efficacité mitochondriale en désacétylant et en stimulant des enzymes clés de la dégradation des acides gras, du cycle de Krebs et de la chaîne de transport d'électrons.

Avec l'âge, la diminution des niveaux de NAD+ réduit l'activité des sirtuines, notamment SIRT1 et SIRT3. Ceci affaiblit la capacité oxydative des muscles squelettiques, un phénomène commun à des pathologies comme le diabète de type 2 et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La baisse de la biogenèse mitochondriale empêche les mitochondries saines de remplacer les mitochondries endommagées, ce qui accélère le vieillissement.

Le rôle du métabolisme du NAD+ et sa modulation des mitochondries dans le vieillissement et les maladies

_{Source de l'image : Nature}

La diminution du métabolisme du NAD+ affecte de nombreux systèmes organiques et engendre un ensemble complexe de pathologies liées à l'âge, dues à un dysfonctionnement mitochondrial. La baisse du taux de NAD+ se manifeste dans tout l'organisme et entraîne des états pathologiques distincts mais interdépendants.

Neurodégénérescence et déclin cognitif

La déplétion en NAD+ joue un rôle clé dans les maladies neurodégénératives. Plusieurs enzymes NAD+-dépendantes contrôlent la plasticité synaptique et la résistance au stress neuronal. La supplémentation en NAD+ a permis d'améliorer les déficits cognitifs dans des modèles de la maladie d'Alzheimer. Ce phénomène s'explique par la protection des mitochondries : le réapprovisionnement en NAD+ préserve les mitochondries endommagées et favorise la mitophagie dans les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Le lien entre le NAD+ et la neurodégénérescence ne se limite pas à la maladie d'Alzheimer. Le SARM1 consomme le NAD+ dans les neurones et contribue de manière significative à la dégénérescence axonale après une lésion. Les stratégies de reconstitution du NAD+ ont amélioré les fonctions cognitives et favorisé la survie neuronale dans diverses pathologies de vieillissement accéléré associées à la neurodégénérescence.

Troubles métaboliques et résistance à l'insuline

Le lien entre le vieillissement des mitochondries et le NAD+ est mis en évidence dans les troubles métaboliques. Une oxydation mitochondriale défectueuse des acides gras, due à la diminution du NAD+, entraîne une accumulation de métabolites d'acides gras intracellulaires qui réduisent la sensibilité à l'insuline.

Bien entendu, les modèles murins présentant une faible teneur en NAD+ dans les tissus adipeux manifestent une résistance sévère à l'insuline touchant plusieurs organes, notamment une diminution de 50 % de l'absorption du glucose induite par l'insuline au niveau du cœur. Cette condition peut être corrigée par une supplémentation en NMN. Le NMN agit comme un inhibiteur de PARP1 et de CD38 pour augmenter la disponibilité du NAD+, ce qui protège contre l'obésité et favorise le métabolisme du glucose en cas de régime riche en graisses.

Vieillissement cardiovasculaire et perte musculaire

Les tissus cardiaques présentent différents degrés de diminution du NAD+ avec l'âge, allant de 0 % à 65 % de moins chez les rongeurs âgés de 2 ans. Cette diminution affecte l'efficacité bioénergétique du cœur et compromet sa fonction. Chez les souris âgées ayant reçu une supplémentation orale en NMN, on a observé une meilleure rigidité aortique grâce à une activation accrue de la SIRT1 artérielle et à une réduction du stress oxydatif vasculaire.

La restauration du NAD+ contribue à réactiver de multiples mécanismes liés au vieillissement musculaire. En effet, il est avéré que les souris ayant reçu des suppléments de nicotinamide riboside présentaient une meilleure fonction mitochondriale dans les cellules souches musculaires, notamment une respiration, un potentiel membranaire et une production d'ATP améliorés.

Comment régénérer le NAD+ et restaurer la fonction mitochondriale

« Le traitement par le précurseur du NAD+, le nicotinamide riboside (NR), a induit la réponse aux protéines mal repliées mitochondriales et la synthèse des protéines prohibitines, ce qui a permis de rajeunir les cellules souches musculaires chez les souris âgées. » — Hongbo Zhang , auteur principal, Département de génétique, Faculté de médecine de Harvard

Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, et leur restauration représente une piste prometteuse pour freiner les dysfonctionnements mitochondriaux. Plusieurs approches complémentaires permettent de régénérer le NAD+ et d'améliorer la santé mitochondriale.

Précurseurs du NAD+ : NR, NMN, NAM

Les suppléments de NAD+ direct sont peu efficaces car ils sont instables et mal absorbés par les cellules. Les scientifiques s'intéressent désormais aux composés que l'organisme peut convertir en NAD+. Le nicotinamide riboside (NR) augmente les niveaux de NAD+ dans toutes les cellules de mammifères testées. Le nicotinamide mononucléotide (NMN) est un autre précurseur puissant que la NMNAT convertit en NAD+. Le NR et le NMN sont tous deux plus efficaces que le nicotinamide (NAM) pour augmenter les niveaux de NAD+.

Des recherches montrent que les formes réduites comme la NRH et la NMNH sont encore plus puissantes. L'administration intraveineuse de NRH à des souris a permis d'augmenter les niveaux de NAD+ dans leur foie et leurs muscles plus efficacement qu'avec les précurseurs classiques.

Inhibition de CD38, PARP et SARM1

Limiter la consommation excessive de NAD+ est une autre stratégie essentielle. La CD38 consomme davantage de NAD+ avec l'âge, mais des inhibiteurs spécifiques peuvent la cibler. Le composé 78c améliore les niveaux de NAD+ en bloquant l'activité de la CD38. Les flavonoïdes, comme l'apigénine, bloquent également la CD38, ce qui augmente le NAD+ cellulaire et active les enzymes NAD-dépendantes.

L'inhibition de la PARP contribue également à augmenter la disponibilité totale de NAD+. L'olaparib bloque la PARP1 et la PARP2, ce qui contribue à rétablir les niveaux de NAD+, à améliorer la fonction mitochondriale et à favoriser une combustion des graisses plus efficace.

Activation de NAMPT et des voies de sauvetage

La voie de récupération offre une troisième possibilité de restauration du NAD+. La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) est l'enzyme clé de cette voie, transformant le NAM en NMN. Lorsque les scientifiques ont augmenté les niveaux de NAMPT normale (mais pas ceux de ses formes inactives), ils ont réduit la mort neuronale et protégé les mitochondries en situation de stress.

L'exercice physique est excellent pour stimuler la NAMPT : un programme d'entraînement de 3 semaines a permis d'augmenter les niveaux de protéine NAMPT de 127 %. Ceci explique pourquoi des niveaux plus élevés de NAMPT sont liés à une meilleure santé et croissance mitochondriales.

Comment augmenter naturellement son taux de NAD+ grâce à son mode de vie

_{Source de l'image : Facebook}

Des changements naturels dans le mode de vie peuvent augmenter les niveaux de NAD+ sans suppléments ni médicaments. Les mécanismes naturels du corps agissent de concert pour améliorer la fonction mitochondriale et potentiellement ralentir le vieillissement cellulaire.

Exercice et restriction calorique

L'activité physique influence le métabolisme du NAD+ de plusieurs façons. Lors d'un effort physique, l'organisme a besoin de davantage de NADH comme donneur d'électrons en raison de l'augmentation de la consommation d'ATP. Il en résulte de meilleurs ratios NAD+/NADH, favorisant le métabolisme oxydatif. Un programme d'entraînement de trois semaines a montré des résultats remarquables, avec une augmentation de 127 % de l'expression de la protéine NAMPT. L'entraînement cardiovasculaire et la musculation stimulent tous deux l'activité métabolique, ce qui améliore l'utilisation du NAD+.

Lors d'une restriction calorique, le taux de NAD+ augmente tandis que celui de NADH diminue. Ce changement de ratio favorise une meilleure activation des sirtuines qu'une simple augmentation du NAD+ total. Les scientifiques ont découvert que la restriction calorique prolonge la durée de vie en réduisant le NADH, qui inhibe la Sir2. On peut obtenir des bénéfices métaboliques similaires grâce à une alimentation à horaires restreints ou au jeûne intermittent.

Rythme circadien et sommeil

Les niveaux de NAD+ suivent un cycle naturel de 24 heures qui varie en fonction de l'alimentation et du sommeil. L'exposition à la lumière et le manque de sommeil limitent l'activité de la NAMPT, enzyme clé de la production de NAD+. Cette enzyme est plus active pendant la nuit et dans l'obscurité.

Un sommeil de qualité joue un rôle crucial dans la régulation du NAD+. Un sommeil perturbé favorise les maladies cardiaques, le diabète et un vieillissement prématuré. Des recherches menées sur des souris âgées ont révélé que la supplémentation en précurseurs du NAD+ contribuait à rétablir un rythme d'activité quotidien comparable à celui de souris plus jeunes.

Sources alimentaires de précurseurs du NAD+

Vous trouverez des précurseurs naturels de NAD+ dans ces aliments :

• Les fèves edamame (0,47–1,88 mg/100 g de NMN) et l'avocat (0,36–1,60 mg/100 g de NMN) sont les meilleures sources végétales.

• Le brocoli présente une teneur élevée en NMN, soit 13 059 μg/100 g de poids frais.

• Les haricots verts contiennent 11 769 µg/100 g de NMN

• La chicorée sauvage présente la plus forte teneur en NR, soit 1 644 μg/100 g.

La bière et les aliments fermentés contiennent du NR et du NMN produits par les levures. Certains houblons augmentent les niveaux de NR pendant la fermentation. Votre corps a besoin de tryptophane alimentaire ou d'environ 15 mg de niacine par jour pour la synthèse du NAD+. Vous pouvez en trouver dans la viande, le poisson et les produits laitiers.

Conclusion

Le NAD+ et les mitochondries entretiennent une relation complexe qui explique la perte d'énergie cellulaire liée à l'âge. Lorsque le taux de NAD+ diminue, tous les aspects du fonctionnement mitochondrial sont affectés. Il s'ensuit une réaction en chaîne qui accélère le vieillissement cellulaire. Ce déclin affecte simultanément plusieurs systèmes organiques et entraîne une dégénérescence cérébrale, des troubles métaboliques, un vieillissement cardiaque et une fonte musculaire.

Des recherches récentes montrent que l'augmentation des niveaux de NAD+ pourrait contribuer au traitement de nombreuses affections liées à l'âge. Les scientifiques ont mis au point trois stratégies principales pour freiner le dysfonctionnement mitochondrial : la prise de suppléments comme le NR et le NMN, le blocage de la consommation excessive de NAD+ par les enzymes CD38 et PARP, et l'activation de la voie de récupération via la NAMPT.

De simples changements de mode de vie constituent un excellent moyen d'améliorer naturellement le métabolisme du NAD+. Votre corps réagit bien à une activité physique régulière, à une alimentation plus légère, à un sommeil de qualité et à une consommation d'aliments riches en précurseurs du NAD+. Ces méthodes naturelles agissent en synergie pour préserver la santé des mitochondries et ralentir le déclin énergétique cellulaire lié à l'âge.

Tandis que les scientifiques poursuivent leurs recherches, le lien entre le NAD+, les mitochondries et le vieillissement demeure fondamental dans de nombreuses maladies liées à l'âge. Maintenir des niveaux optimaux de NAD+ tout au long de la vie pourrait être la clé d'un vieillissement en bonne santé et de la prévention des maladies. Le domaine médical développera probablement des traitements ciblés qui moduleront le métabolisme du NAD+ en fonction de la génétique, du mode de vie et de l'état de santé. Comprendre et enrayer le déclin du NAD+ pourrait transformer la médecine, en passant du traitement des symptômes à la prise en charge des causes profondes des problèmes énergétiques.

Points clés à retenir

Comprendre comment le déclin du NAD+ affecte la fonction mitochondriale apporte des informations cruciales sur le vieillissement cellulaire et offre des stratégies concrètes pour maintenir la production d'énergie tout au long de la vie.

• Les niveaux de NAD+ diminuent de 50 % à l'âge de 50 ans , ce qui altère directement la production d'ATP mitochondriale et déclenche une défaillance énergétique cellulaire dans tous les systèmes organiques.

• Trois enzymes clés consomment l'excès de NAD+ avec l'âge : CD38, PARP et SARM1 épuisent le NAD+ cellulaire plus rapidement que les voies de biosynthèse ne peuvent le reconstituer.

• Les cascades de dysfonctionnement mitochondrial dues à l'épuisement du NAD+ : une production réduite d'ATP, une augmentation des dommages oxydatifs, une mitophagie altérée et une biogenèse perturbée accélèrent le vieillissement.

• Les précurseurs du NAD+, NR et NMN, restaurent efficacement l'énergie cellulaire , tandis que l'inhibition de CD38 et des PARP empêche une consommation excessive de NAD+.

• L’exercice physique, la restriction calorique et un sommeil de qualité stimulent naturellement la production de NAD+ en augmentant l’expression de la NAMPT et en optimisant les ratios NAD+/NADH.

Le lien entre le NAD+ et la santé mitochondriale représente un mécanisme fondamental du vieillissement qui peut être ciblé par la supplémentation et des modifications du mode de vie. En agissant précocement sur le déclin du NAD+, il est possible de ralentir le vieillissement cellulaire et de réduire le risque de maladies liées à l'âge affectant le cerveau, le cœur, les muscles et le métabolisme.

FAQ

Q1. Comment la diminution du NAD+ affecte-t-elle le vieillissement cellulaire ? Les niveaux de NAD+ diminuent d’environ 50 % à l’âge de 50 ans, ce qui altère directement la production d’ATP mitochondriale et provoque une défaillance énergétique cellulaire dans tous les systèmes organiques. Cette diminution contribue à diverses maladies liées à l’âge et accélère le processus de vieillissement.

Q2. Quelles sont les principales causes de la diminution du NAD+ avec l'âge ? Trois enzymes clés – CD38, PARP et SARM1 – voient leur activité augmenter avec l'âge, consommant le NAD+ plus rapidement qu'il ne peut être renouvelé. De plus, on observe une réduction de l'expression de NAMPT, l'enzyme limitante de la biosynthèse du NAD+.

Q3. Est-il possible de rétablir les niveaux de NAD+ pour lutter contre le vieillissement ? Oui, les niveaux de NAD+ peuvent être rétablis par différentes méthodes. La supplémentation en précurseurs comme la NR et la NMN s’est avérée efficace pour augmenter les niveaux de NAD+ cellulaire. De plus, l’inhibition des enzymes consommatrices de NAD+ et l’activation de la voie de récupération peuvent contribuer à rétablir les niveaux de NAD+.

Q4. Quel est l'impact de l'exercice sur les niveaux de NAD+ ? Une activité physique régulière influence directement le métabolisme du NAD+. L'exercice augmente les besoins en NADH comme donneur d'électrons, améliorant ainsi le rapport NAD+/NADH et favorisant le métabolisme oxydatif. Il a été démontré qu'un programme d'exercice de 3 semaines augmente l'expression de la protéine NAMPT de 127 %, stimulant ainsi la production de NAD+.

Q5. Existe-t-il des sources alimentaires permettant d'augmenter naturellement les niveaux de NAD+ ? Plusieurs aliments contiennent des précurseurs naturels du NAD+. Les edamames, les avocats et le brocoli sont riches en NMN. La chicorée sauvage est riche en NR. Les aliments fermentés comme la bière contiennent du NR et du NMN produits par les levures. De plus, la viande, le poisson et les produits laitiers contiennent de la niacine, qui peut être utilisée pour la synthèse du NAD+.