Au-delà du NMN et du NR : la prochaine génération de précurseurs du NAD+

Les précurseurs du NAD+ sont des composés essentiels qui contribuent à améliorer la santé cellulaire et à prolonger la durée de vie. Nos cellules maintiennent des niveaux de NAD+ compris entre 200 et 500 micromoles. Les mitochondries présentent des concentrations plus élevées, d'environ 230 μM, contre 109 μM dans le noyau. Cette molécule puissante participe à la régulation de nombreux processus cellulaires qui influent sur le vieillissement et la santé globale.

Avec l'âge, le taux de NAD+ dans notre organisme diminue naturellement. Cette baisse affecte notre métabolisme énergétique et notre capacité à réparer l'ADN. Heureusement, les compléments alimentaires à base de précurseurs de NAD+ peuvent contribuer à rétablir ce taux. Le nicotinamide mononucléotide (NMN), un précurseur important du NAD+, améliore la biosynthèse du NAD+ dans tous les types de tissus, notamment le pancréas, le foie, le cœur et les muscles squelettiques. Des études ont montré que les compléments alimentaires contenant des précurseurs de NAD+, en particulier le nicotinamide riboside (NR), ont permis d'augmenter significativement le taux de NAD+ chez l'humain.

Le NMN et le NR ont été au cœur des discussions sur la supplémentation en NAD+. Aujourd'hui, une nouvelle génération de précurseurs présente des avantages encore plus prometteurs. Ces composés innovants pourraient surmonter les limitations actuelles grâce à des voies d'absorption uniques et une meilleure biodisponibilité. Cet article examine ces précurseurs de NAD+ de nouvelle génération et explique en quoi ils diffèrent des options actuelles. Ces nouveaux composés pourraient bien façonner l'avenir des stratégies d'optimisation de l'apport en NAD+.

Comprendre le NAD+ et son rôle dans l'organisme

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) est une molécule essentielle au fonctionnement cellulaire. Il orchestre de nombreuses réactions biochimiques indispensables à la vie. Avant d'aborder la génération suivante de précurseurs du NAD+ , comprenons ce qui rend cette molécule vitale pour notre biologie.

Qu’est-ce que le NAD+ et pourquoi est-il important ?

Le NAD+ est présent dans toutes les cellules vivantes sous forme de coenzyme composé de deux nucléotides liés par leurs groupes phosphate. Ce dinucléotide contribue au maintien de la santé cellulaire de deux manières : il transporte les électrons lors des réactions métaboliques et soutient les enzymes impliquées dans la signalisation et la réparation cellulaires.

Le NAD+ intervient dans de nombreux processus, des voies métaboliques à la réparation de l'ADN. Il influence le remodelage de la chromatine, la sénescence cellulaire et la fonction des cellules immunitaires. Cette molécule agit également comme cofacteur essentiel pour des enzymes non redox telles que les sirtuines, CD38 et les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP). Ces enzymes contrôlent des processus importants, de l'expression des gènes à la résistance au stress.

Les cellules maintiennent des concentrations de NAD+ comprises entre 200 et 500 μM. Les cellules métaboliquement actives, comme les neurones et les cardiomyocytes, présentent des concentrations plus élevées. Le NAD+ est compartimenté à l'intérieur des cellules : on le trouve à une concentration de 100 à 120 μM dans le noyau et de 50 à 100 μM dans le cytoplasme.

NAD+ dans le métabolisme énergétique et le vieillissement

Le NAD+ accepte un hydrure lors des réactions d'oxydoréduction et se convertit en NADH. Ce processus alimente la glycolyse, le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative ; ces voies métaboliques génèrent l'énergie cellulaire (ATP).

Cette molécule agit comme coenzyme pour trois enzymes limitantes du cycle de Krebs : l’α-cétoglutarate déshydrogénase, l’isocitrate déshydrogénase 3 et la malate déshydrogénase. Le NADH issu de ces réactions cède des électrons à la chaîne de transport d’électrons, qui produit de l’ATP par phosphorylation oxydative.

Des scientifiques ont fait une découverte importante concernant le NAD+ : sa concentration diminue avec l’âge. Les recherches montrent que le vieillissement réduit les niveaux de NAD+ dans les tissus et les cellules chez de nombreuses espèces, y compris les rongeurs et les humains. Le foie âgé présente une réduction de 10 à 50 %. Des échantillons de peau humaine révèlent des baisses encore plus importantes, les niveaux de NAD+ diminuant d’au moins 50 % au cours du vieillissement adulte.

Cette diminution du NAD+ entraîne de nombreux signes de vieillissement et est directement liée aux maladies associées à l'âge, notamment le déclin cognitif, le cancer, les troubles métaboliques, la sarcopénie et la fragilité. Les scientifiques considèrent désormais la restauration du NAD+ comme une piste prometteuse pour améliorer ces pathologies.

NAD + vs NADH : principales différences

Le NAD+ et le NADH maintiennent un équilibre délicat dans le métabolisme cellulaire. Bien qu'ils se ressemblent, une différence majeure les distingue : le NADH transporte un hydrure (H-), contrairement au NAD+. Ce léger changement engendre des fonctions biologiques très différentes.

Les scientifiques qualifient le NAD+ et le NADH de « couple redox » : le NAD+ est oxydé tandis que le NADH est réduit. Leur rapport (NAD+/NADH) reflète l’état métabolique de la cellule. Dans les tissus sains des mammifères, le rapport NAD+/NADH libre est d’environ 700:1 dans le cytoplasme, ce qui crée des conditions favorables aux réactions d’oxydation. Le rapport NAD+/NADH total varie de 3 à 10 chez les mammifères.

Avec l'âge, ce rapport vital se modifie, avec une augmentation du NADH et une diminution du NAD+. Ce déséquilibre affecte des centaines de réactions métaboliques, notamment les déshydrogénases impliquées dans la glycolyse, la glutaminolyse et l'oxydation des acides gras.

Le rapport NAD+/NADH varie au sein de la cellule. Le NAD+ mitochondrial est plus stable que le NAD+ cytoplasmique. Il peut persister jusqu'à trois jours, même lorsque les concentrations cytoplasmiques chutent fortement. Cette compartimentation illustre la précision avec laquelle les cellules régulent ce métabolite essentiel.

Ces aspects fondamentaux de la biologie du NAD+ nous aident à évaluer le NAD et ses précurseurs pour la santé et la longévité. Ces connaissances sont particulièrement importantes lorsqu'on étudie de nouveaux composés destinés à augmenter les niveaux de NAD+ cellulaire.

L'essor des précurseurs du NAD+ en sciences de la santé

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Les scientifiques ont été enthousiasmés par la diminution du taux de NAD+ avec l'âge. Des études montrent que ce taux chute de 10 à 80 % chez les personnes âgées. Cette découverte plaide fortement en faveur de la recherche de moyens d'augmenter le taux de NAD+ cellulaire.

Comment les précurseurs soutiennent les niveaux de NAD+

Les cellules peuvent convertir les précurseurs du NAD+ en NAD+ par différentes voies. Ces précurseurs comprennent le nicotinamide (NAM), l'acide nicotinique (NA), le tryptophane (Trp), le riboside de nicotinamide (NR) et le mononucléotide de nicotinamide (NMN). Chaque précurseur entame son parcours à un stade différent de la voie de production du NAD+.

• Le tryptophane pénètre par la voie de novo (voie de la kynurénine).

• L'acide nicotinique emprunte la voie de Preiss-Handler

• La nicotinamide, le NR et le NMN agissent par la voie de récupération

L'organisme présente des priorités différentes en matière de précurseurs du NAD+ selon les tissus. Le foie et les reins utilisent la voie de novo à partir du tryptophane. La plupart des autres tissus dépendent du NAM. Le foie libère environ 95 % du NAM circulant, qui constitue la principale source de NAD+ pour le reste de l'organisme.

Chaque précurseur pénètre dans les cellules différemment. Le NR est transporté par des transporteurs de nucléosides. Le NMN pourrait nécessiter un transporteur spécifique (Slc12a8) ou se transformer en NR avant d'entrer dans les cellules. Une fois à l'intérieur, des enzymes transforment ces précurseurs. Le NR est phosphorylé par les nicotinamide riboside kinases (NRK1-2) pour former le NMN. Ensuite, les nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT) convertissent le NMN en NAD+.

Évaluation du NAD et de ses précurseurs pour la santé et la longévité

De nombreuses études menées au fil des ans ont démontré que les précurseurs du NAD+ peuvent améliorer la santé et prolonger la vie. La supplémentation en NR a permis à des souris de retrouver leur masse musculaire, leur force et leur capacité d'effort. Le NR et le NMN ont tous deux protégé contre l'obésité. Le NR a amélioré le métabolisme oxydatif et a empêché les souris de devenir obèses malgré un régime riche en graisses, en activant les sirtuines (Sirt1 et Sirt3).

Des études montrent que des activités qui prolongent la vie, comme l'exercice physique, la réduction des portions alimentaires, l'alimentation à horaires restreints et le régime cétogène, agissent en partie en augmentant les niveaux de NAD+. Cette augmentation active les sirtuines. Des niveaux de NAD+ plus élevés améliorent le fonctionnement des sirtuines nucléaires SIRT1 et mitochondriales SIRT3. Ces protéines contrôlent la fonction mitochondriale et luttent contre les troubles métaboliques liés à l'alimentation.

Les résultats ne sont pas aussi facilement transposables à l'humain. Les traitements par précurseurs de NAD+ augmentent les niveaux de NAD+ dans divers tissus, mais ne guérissent pas encore complètement les maladies. Il est possible de prendre sans danger jusqu'à 2 000 mg de NR par jour pendant 20 semaines. Le NR augmente les niveaux de NAD+ et de molécules apparentées dans le plasma, le sang, les cellules immunitaires, le cerveau, les muscles et l'urine, bien que cela ne soit pas systématique dans toutes les études.

Un essai clinique bien conçu a montré de bons résultats. Les personnes ayant pris 500 mg de NR deux fois par jour pendant six semaines ont constaté une augmentation d'environ 60 % du taux de NAD+ dans leurs cellules immunitaires. Leur tension artérielle au repos et la rigidité de leurs artères se sont également améliorées. Les personnes présentant une tension artérielle plus élevée (≥ 120 mmHg) au début de l'étude ont bénéficié des améliorations les plus importantes.

Les scientifiques s'interrogent sur l'efficacité de l'absorption des précurseurs du NAD+ par l'organisme. Le NAD+ pur est peu efficace car il se dégrade facilement et n'est pas correctement absorbé. Les recherches se concentrent désormais sur la façon dont l'organisme métabolise ces précurseurs. Des découvertes récentes mettent en lumière le rôle des bactéries intestinales dans le métabolisme des compléments de NAD+ administrés par voie orale.

Les scientifiques étudient désormais des approches combinées pour s'attaquer aux multiples causes du déclin du NAD+, au lieu de se contenter d'ajouter des précurseurs. Ils pourraient associer des précurseurs de NAD+ à des substances inhibant les enzymes consommatrices de NAD+. Cette approche pourrait offrir de meilleurs résultats en matière de santé.

Limites du NMN et du NR en tant que précurseurs du NAD+

_{Source de l'image : link.springer.com}

Les précurseurs du NAD+, comme le NMN et le NR, sont très prometteurs, mais plusieurs obstacles limitent leur efficacité. Parmi ces obstacles figurent une faible absorption et des problèmes de conversion qui affectent leur capacité à augmenter les niveaux de NAD+ dans les tissus de l'organisme.

Défis liés à la biodisponibilité

Le principal problème des précurseurs de NAD+ administrés par voie orale réside dans leur dégradation par l'intestin et le foie. Le NR et le NMN sont tous deux dégradés par des processus dépendants des bactéries intestinales, produisant du NAM ou du NA ainsi que d'autres métabolites. Seule une faible quantité de ces précurseurs parvient aux tissus sans être modifiée.

Le foie représente un autre obstacle majeur, notamment pour le NMN. Des tests réalisés avec différentes doses (50 à 500 mg/kg) montrent que la quasi-totalité du NMN est convertie en NAM dans le foie. De ce fait, il reste très peu de NMN intact disponible pour la synthèse de NAD+ ou pour atteindre d'autres tissus.

Le NR est confronté à ses propres défis. La faible quantité qui atteint le sang se transforme rapidement en NAM, la moitié étant éliminée en seulement 3 minutes. Ceci explique pourquoi les taux de NR dans le sang restent si bas.

Limitations spécifiques aux tissus

Les précurseurs du NAD+ agissent différemment selon les tissus, car les enzymes de production du NAD+ ne sont pas actives partout. Par exemple, les voies métaboliques du tryptophane et du NA sont essentielles à la production de NAD+ dans le foie et les reins, mais n'ont qu'un impact minime dans le tissu musculaire.

La composition du microbiote intestinal de chaque individu pourrait expliquer les différences de réponse aux suppléments de NR. Certaines personnes pourraient ne pas réagir du tout à certains précurseurs de NAD+ en raison de leur microbiote intestinal spécifique.

Le transporteur Slc12a8 contribue à l'absorption du NMN et se trouve principalement dans l'intestin, le pancréas, le foie et le tissu adipeux blanc. Les scientifiques doivent encore confirmer sa présence dans les tissus humains, ce qui soulève des questions quant à la pertinence des résultats obtenus chez l'animal pour l'homme.

Les goulots d'étranglement enzymatiques dans la conversion

L'obstacle le plus critique concerne les enzymes de la voie de production du NAD+. La NAMPT initie la voie de récupération, mais se heurte à des limites de rétroaction qui restreignent la production de NAD+. Ce goulot d'étranglement s'aggrave avec l'âge et la maladie, à mesure que l'activité de la NAMPT diminue.

Un apport alimentaire accru de NAM entraîne une méthylation et une excrétion plus importantes, ce qui réduit ses effets stimulants sur la production de NAD+. Cette limite naturelle empêche une production infinie de NAD+, même en présence de nombreux précurseurs.

Des recherches utilisant du NMN et du NR marqués ont révélé un résultat inattendu : l’augmentation observée provenait de métabolites NAD+ non marqués et non de métabolites marqués. Cela suggère que ces précurseurs pourraient agir via des voies de signalisation encore inconnues, plutôt que par conversion directe.

Les profils de sécurité et les doses optimales restent incertains. Les recommandations posologiques suggèrent 3 mg/kg/jour (environ 180 mg/jour pour un adulte de 60 kg), or des essais cliniques ont utilisé sans risque jusqu'à 2 000 mg/jour pendant 20 semaines. Cet écart souligne la nécessité de définir des règles posologiques standardisées et d'améliorer la connaissance des effets à long terme.

Découvrez la nouvelle génération de précurseurs NAD+

La recherche scientifique a mis en évidence plusieurs précurseurs prometteurs du NAD+ qui résolvent de nombreux problèmes liés aux méthodes traditionnelles. Ces nouveaux composés sont mieux absorbés, plus stables et atteignent plus facilement les tissus. Cela pourrait révolutionner notre approche pour améliorer les niveaux de NAD+ et ainsi favoriser la santé et la longévité.

1. Riboside d'acide nicotinique (NAR)

La NAR intervient naturellement dans le métabolisme du NAD+ humain via la voie de Preiss-Handler. Les cellules humaines produisent et libèrent naturellement la NAR, et les cellules voisines peuvent l'utiliser comme précurseur du NAD+. Les recherches montrent que la NAR est très efficace : une concentration dix fois inférieure à celle de la NR suffit à maintenir la survie cellulaire lorsque la production de NAD+ est bloquée. Ce précurseur crée un système de soutien unique où différentes cellules contribuent au maintien mutuel de leurs niveaux de NAD+.

2. Dihydronicotinamide Riboside (NRH)

La NRH, dérivée de la NR et possédant un atome d'hydrogène supplémentaire, est un précurseur de NAD+ extrêmement puissant. Bien que sa structure soit quasiment identique à celle de la NR, la NRH emprunte une voie unique pour produire du NAD+ sans faire intervenir la NRK-1. Ce composé augmente les niveaux de NAD+ cellulaire de 2,5 à 10 fois la normale en seulement une heure. Des souris obèses ayant reçu de la NRH (250 mg/kg) trois fois par semaine pendant 7 semaines ont présenté un meilleur contrôle de leur glycémie, avec une production accrue d'insuline et une réduction de la production hépatique de glucose.

3. Dinucléotide d'adénine et d'acide nicotinique (NAAD)

Le NAAD joue un rôle clé dans la voie de Preiss-Handler pour la synthèse du NAD+. Une seule étape enzymatique finale (faisant intervenir la NAD synthétase) suffit à le transformer en NAD+. Cette conversion simple pourrait être plus efficace dans certains types de tissus.

4. Trigonelline

La trigonelline, présente dans les grains de café, est un ajout surprenant à la famille des précurseurs du NAD+ . Ce composé reste intact dans le sang humain bien plus longtemps que le NR et le NMN, qui se dégradent complètement après 24 heures. De jeunes souris ayant reçu de la trigonelline présentaient des taux de NAD+ plus élevés dans leur foie, leurs muscles, leurs reins et leur sang après seulement 2 heures. Les souris plus âgées recevant 300 mg/kg/jour devenaient plus fortes et leurs muscles se fatiguaient moins vite.

5. NMN réduit (NMNH)

Le NMNH est plus efficace que le NMN classique pour augmenter le taux de NAD+. Des tests sur des cellules HepG2 ont montré que le NMNH multipliait par 5 à 7 les niveaux de NAD+, tandis qu'une même quantité de NMN n'avait quasiment aucun effet. Chez la souris, le NMNH a également augmenté le taux de NAD+ hépatique quatre fois plus que les témoins et 1,5 fois plus que le NMN. Ce composé a une durée d'action d'environ 2,4 jours à pH 7,0 et à température ambiante, soit bien plus longtemps que des composés similaires dont la durée d'action n'est que de 3 heures.

6. Hydrure de mononucléotide de nicotinamide (NMNH)

Cette forme réduite pénètre directement dans les cellules où la NMNAT la transforme en NADH, accélérant ainsi la production de NAD+. La NMNH atteint efficacement de nombreux tissus, augmentant les niveaux de NAD+ dans les reins, le foie, les muscles, le cerveau, le tissu adipeux brun et le cœur. Ce composé contribue également à protéger les cellules rénales des dommages causés par une faible concentration d'oxygène.

7. NAM méthylé (mNAM)

Le méthyl-NAM (MeNAM) est un indicateur de l'augmentation de la consommation de NAD+. Des études montrent que la prise de précurseurs de NAD+ accroît les taux de MeNAM, ce qui suggère une activité métabolique plus intense.

8. NAD+ dérivé du tryptophane

Les scientifiques s'intéressent désormais davantage à la synthèse de NAD+ à partir du tryptophane comme moyen d'augmenter les niveaux de NAD+. Le blocage de certaines enzymes, comme l'ACMSD, favorise la conversion du tryptophane en NAD+, ce qui active la SIRT1 et améliore le fonctionnement des mitochondries. Cette méthode vient compléter les stratégies existantes utilisant des précurseurs.

Comment les nouveaux précurseurs fonctionnent différemment

La nouvelle génération de précurseurs de NAD+ agit différemment des versions précédentes au niveau biochimique. Ces composés augmentent plus efficacement les niveaux de NAD+ cellulaire. Ils contrôlent des voies biochimiques alternatives moins énergivores et évitent les blocages métaboliques courants qui ralentissent les précurseurs traditionnels.

Voies enzymatiques uniques

Les précurseurs de NAD+ de nouvelle génération empruntent des voies enzymatiques différentes pour s'affranchir des limitations traditionnelles. Le nicotinamide riboside (NRH) utilise une voie unique, indépendante de la NRK1, pour produire du NAD+. Cette approche différente permet au NRH d'augmenter les niveaux de NAD+ cellulaire plus rapidement que les précurseurs classiques. Le NRH peut élever les niveaux de NAD+ une heure seulement après sa prise, avec des augmentations 2,5 à 10 fois supérieures aux valeurs témoins.

Le nicotinamide mononucléotide réduit (NMNH) est plus efficace que sa forme oxydée (NMN). Il augmente plus rapidement les niveaux de NAD+ et atteint des concentrations deux fois plus élevées. Le NMNH pénètre dans les cellules et se transforme rapidement en NADH grâce aux nicotinamide mononucléotide adénylyltransférases (NMNAT). Cette voie directe vers le NADH constitue un raccourci par rapport aux précurseurs plus anciens.

Des découvertes récentes révèlent un aspect surprenant du NR et du NMN administrés par voie orale. Contrairement à ce que l'on pensait, ils n'augmentent peut-être pas directement les niveaux de NAD+. Le microbiote intestinal transforme ces composés en différentes molécules, comme le mononucléotide d'acide nicotinique (NaMN). Ce processus se déroule par désamidation et par synthèse de novo. Ce processus microbien génère d'autres métabolites, tels que le riboside d'acide nicotinique (NaR), qui contribuent à la synthèse du NAD+.

Contournement de la dépendance PRPP

Les précurseurs de NAD+ de nouvelle génération présentent un avantage majeur : ils ne nécessitent pas de phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP), contrairement aux méthodes de synthèse de NAD+ plus anciennes. La voie de récupération du NAM requiert du PRPP pour activer la NAMPT, l’enzyme qui contrôle le processus. La synthèse du PRPP est très énergivore, ce qui engendre une importante dépense énergétique.

Les nouvelles options comme la NR court-circuitent cette étape grâce à une phosphorylation directe par les kinases NR (NRK). Cette voie permet d'économiser de l'énergie en évitant le PRPP. La conversion en NMN est très efficace, avec un rendement molaire de 84,2 %.

Les économies d'énergie réalisées grâce à la transformation des précurseurs sont considérables. Le tryptophane nécessite 4 molécules d'ATP pour se convertir en NAD+. L'acide nicotinique en nécessite 3, tandis que le NAM et le NR en nécessitent 2. Le NMN, quant à lui, ne requiert qu'une seule molécule d'ATP pour se convertir en NAD+. Les formes réduites, comme le NMNH, pourraient nécessiter encore moins d'énergie, ce qui les rend plus efficaces.

Éviter l'inhibition de la NAM

Les précurseurs de NAD+ de nouvelle génération résolvent un autre problème majeur des méthodes traditionnelles : l’inhibition enzymatique par la nicotinamide. Des concentrations élevées de NAM peuvent bloquer les sirtuines, les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) et les NAD+ glycohydrolases. Ce phénomène se produit que le NAM provienne de compléments alimentaires ou de la dégradation du NAD+.

Le NAM peut bloquer les enzymes sirtuines à des concentrations comprises entre 30 et 200 μM. Les cellules souches embryonnaires murines contiennent environ 100 μM de NAM, tandis que les cellules musculaires squelettiques en contiennent environ 80 μM. De faibles variations de la concentration de NAM pourraient donc affecter l'activité des sirtuines.

Les précurseurs avancés comme le NMNH et le NRH évitent cet effet inhibiteur. Ils interviennent plus tard dans la production de NAD+ ou par des voies différentes. Ceci est particulièrement important lors du vieillissement, où la diminution de l'activité de la NAMPT rend plus difficile l'élimination du NAM excédentaire par les cellules. Ces précurseurs plus récents court-circuitent complètement l'étape de conversion du NAM. Cela empêche l'accumulation de NAM qui pourrait bloquer des enzymes importantes favorisant la longévité.

Utilisation spécifique aux tissus des précurseurs émergents

Les différents organes du corps présentent une sélectivité remarquable dans la façon dont ils traitent et utilisent les précurseurs du NAD+. Ceci explique pourquoi certains composés sont plus efficaces dans des tissus spécifiques.

Absorption hépatique, musculaire et cérébrale

Le foie, véritable centrale métabolique, fait preuve d'une remarquable capacité à maintenir des niveaux élevés de NAD+. Les hépatocytes conservent environ 50 % de leur NAD+ endogène après 30 heures de traitement par l'inhibiteur de la NAMPT, le FK866. Les adipocytes bruns et les cellules musculaires, quant à eux, perdent plus de 80 % de leur contenu en NAD+. Ce contraste saisissant suggère que le foie possède d'autres voies de synthèse du NAD+ que la voie de récupération de la NAM.

Le tissu hépatique réagit de façon spectaculaire au NR après injection intrapéritonéale de précurseurs du NAD+ (500 mg/kg). Les niveaux de NAD+ augmentent d'environ 220 % en une heure seulement. Le tissu musculaire présente la réponse la plus faible à tous les précurseurs. Le cerveau montre une élévation modérée du NAD+ suite à la supplémentation en NR.

Le tryptophane est un précurseur majeur de la synthèse hépatique du NAD+ chez la souris, mais son rôle est négligeable chez l'humain. Cette différence interspécifique est importante pour évaluer l' impact des précurseurs du NAD+ sur la santé et la longévité .

Rôle des enzymes NRK1, NRK2 et NAPRT

La distribution des enzymes clés dans les tissus détermine l'efficacité des différents précurseurs du NAD+ . Le foie et les reins présentent la plus forte expression de la protéine NRK1. Ceci explique les effets plus marqués du NR sur la teneur en NAD+ dans ces organes. Des études menées sur des souris invalidées pour le gène NRK1 montrent que la capacité du NR et du NMN à stimuler la synthèse du NAD+ diminue d'environ 70 % dans le tissu rénal.

La NAPRT, qui convertit la NA en NAD+ via la voie de Preiss-Handler, est présente en abondance dans le foie et les reins, mais pas dans les muscles. Par conséquent, l'injection intrapéritonéale de NA augmente la concentration hépatique de NAD+, mais n'accroît pas celle des muscles.

Le tissu musculaire exprime la NRK2, dont l'expression augmente en situation de stress. Lors d'une insuffisance cardiaque, le taux de protéine NRK2 s'élève tandis que celui de NAMPT diminue. Cette adaptation pourrait permettre au tissu cardiaque d'utiliser le NR lorsque le métabolisme du NAM est perturbé.

Expression des transporteurs dans les tissus

Le transporteur spécifique du NMN, Slc12a8, récemment découvert, présente une distribution variable selon les tissus. Il est principalement présent dans l'intestin grêle, le pancréas, le foie et le tissu adipeux blanc. La plupart des autres précurseurs traversent les membranes par des mécanismes moins spécifiques.

Le DNR et le NMNH pénètrent probablement dans les cellules via des transporteurs de nucléosides équilibratifs (ENT). À l'intérieur de la cellule, ces composés empruntent des voies spécifiques qui contournent les goulots d'étranglement enzymatiques classiques. Cela en fait des alternatives prometteuses pour les tissus présentant des difficultés de biosynthèse du NAD+.

Rôle du microbiome intestinal dans la conversion des précurseurs

_{Source de l'image : ResearchGate}

Des scientifiques ont découvert que le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans le métabolisme des précurseurs du NAD+ . Cette découverte apporte un éclairage inattendu sur notre compréhension du fonctionnement de ces composés dans l'organisme.

Désamidation microbienne du NR et du NAM

Les bactéries intestinales modifient activement les précurseurs du NAD+ avant leur passage dans le sang. Elles éliminent le groupe amide du nicotinamide riboside (NR) et du nicotinamide (NAM) lorsqu'ils atteignent l'intestin. Ce processus transforme ces molécules en nicotinique riboside (NAR) et en acide nicotinique (NA).

Ce processus bactérien contribue à expliquer pourquoi la prise orale de NR et de NMN entraîne une augmentation des métabolites NAD+ non marqués dans les tissus. Après supplémentation, le sang ne reçoit pas principalement de NR intact, mais plutôt des dérivés désamidés et de faibles quantités de NAM.

Certaines bactéries intestinales bénéfiques peuvent produire du NAD+ et ses intermédiaires. Ces souches particulières produisent du nicotinamide riboside (NR), de l'acide nicotinique (NA) et d'autres composants de la voie de biosynthèse du NAD+ que notre organisme peut utiliser.

Impact sur les niveaux de NAAD et de NA

La désamidation bactérienne augmente les taux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAAD) après la prise de NR ou de NMN. Cette modification inattendue active la voie de Preiss-Handler, une autre voie de synthèse du NAD+. Ce phénomène se produit même lorsque le précurseur initial devrait être métabolisé par la voie de récupération.

Le passage à des intermédiaires à base d'acide nicotinique pourrait expliquer pourquoi les précurseurs traditionnels du NAD+ agissent différemment selon les individus. Ces modifications bactériennes génèrent une gamme plus étendue de métabolites capables de soutenir la synthèse du NAD+ par plusieurs voies simultanément.

Variabilité interindividuelle

La composition du microbiome influence la façon dont les individus réagissent aux précurseurs du NAD+ . Le NR, le NMN et les précurseurs plus récents sont efficaces chez certaines personnes, mais peu efficaces chez d'autres. Certaines personnes constatent une forte augmentation du taux de NAD+, tandis que d'autres observent peu de changement.

Les réponses individuelles varient notamment en raison des différences de composition du microbiote intestinal. Les personnes possédant davantage de bactéries désamidantes pourraient convertir davantage de NR/NMN en intermédiaires à base de NA, ce qui peut modifier les résultats attendus.

Les bactéries capables de produire des métabolites de la voie NAD+ créent ce que les scientifiques appellent le « shunt bactérien NAD+ ». Ce mécanisme indirect montre comment les microbes intestinaux affectent notre métabolisme du NAD+.

De nouvelles recherches pourraient mener à des approches personnalisées de supplémentation en précurseurs de NAD+ , basées sur l'analyse du microbiome. Ces approches pourraient contribuer à augmenter les niveaux de NAD+ chez les personnes de tous types.

Biodisponibilité et pharmacocinétique de nouveaux précurseurs

Le parcours des précurseurs du NAD+, de l'ingestion à l'utilisation cellulaire, montre pourquoi les composés plus récents sont meilleurs que les options traditionnelles en termes de bénéfices .

Absorption et stabilité dans le plasma

Les précurseurs du NAD+ sont plus efficaces lorsqu'ils restent intacts dans la circulation sanguine. Les précurseurs traditionnels se dégradent rapidement : le NR se transforme en nicotinamide en seulement 3 minutes lorsqu'il est ajouté au plasma murin. Les nouvelles formes réduites, comme le NRH et le NMNH, présentent une stabilité remarquable d'environ 2,4 jours à température ambiante. Cette stabilité accrue leur permet de pénétrer plus facilement dans les cellules.

La disponibilité des transporteurs joue un rôle crucial dans l'absorption. Le NAM et le NA peuvent traverser les membranes par eux-mêmes grâce à leur petite taille. Le NR, quant à lui, nécessite des transporteurs de nucléosides équilibratifs (ENT) pour être absorbé. Les scientifiques ont découvert que le transporteur Slc12a8 favorise l'absorption du NMN dans l'intestin.

Taux de conversion intracellulaires

La génération suivante de précurseurs se convertit plus efficacement. Le NMNH multiplie par cinq les niveaux de NAD+ hépatique, contre deux pour le NMN. Le NRH peut augmenter le NAD+ cellulaire de 2,5 à 10 fois en une heure.

Le métabolisme de premier passage influence l'efficacité de la conversion. Des recherches menées avec des précurseurs marqués montrent que le NR et le NMN ingérés par voie orale se transforment majoritairement en nicotinamide avant d'atteindre d'autres tissus. Ceci explique pourquoi certains tissus réagissent peu aux précurseurs standards.

Comparaison de l'administration orale et intraveineuse

La biodisponibilité des précurseurs varie considérablement selon le mode d'administration. Les comprimés n'atteignent qu'une biodisponibilité de 2 à 10 %, tandis que l'administration intraveineuse permet d'obtenir une biodisponibilité de 100 %. Ainsi, la thérapie par NAD+ intraveineux permet d'atteindre des concentrations plasmatiques 10 à 50 fois supérieures à celles obtenues par d'autres méthodes.

Les effets ont également une durée variable. Les traitements par voie intraveineuse maintiennent des niveaux élevés de NAD+ pendant 24 à 72 heures. Les méthodes orales induisent des pics de courte durée, de 2 à 4 heures. Malgré cela, la prise régulière de précurseurs de nouvelle génération par voie orale est efficace pour un soutien à long terme du NAD+. Des études le prouvent : après deux semaines, le taux de NAD+ dans le sang total augmente de 22 % avec 100 mg, de 51 % avec 300 mg et de 142 % avec 1 000 mg.

Conclusion

Les précurseurs du NAD+ ont considérablement évolué depuis l'apparition des composés de première génération comme le NMN et le NR. Le NAR, le NRH, le NMNH et la trigonelline sont des précurseurs de nouvelle génération qui résolvent des problèmes clés grâce à de nouvelles voies biochimiques. Ces molécules avancées sont plus performantes que les précédentes car elles contournent les limitations enzymatiques classiques, ont une durée de vie plus longue dans le sang et se transforment en NAD+ plus efficacement.

Ces nouveaux composés agissent différemment des anciens. Ils ne nécessitent pas de PRPP, une molécule énergivore, et évitent l'inhibition de la NAM qui affecte les méthodes conventionnelles. De plus, leur stabilité plasmatique est prolongée, ce qui favorise leur absorption par les cellules. Différents tissus utilisent ces précurseurs de manière spécifique, ce qui explique leur efficacité variable selon les organes.

Le rôle du microbiote intestinal ajoute une dimension fascinante à l'amélioration de l'apport en NAD+. Les bactéries modifient ces précurseurs par désamidation avant leur passage dans le sang, et la composition unique du microbiote intestinal de chaque individu influence leur efficacité. Cela laisse penser que l'efficacité des suppléments de NAD+ pourrait être personnalisée.

Ces précurseurs de nouvelle génération sont prometteurs, mais nécessitent des essais cliniques supplémentaires avant leur utilisation à grande échelle. Les premières études indiquent qu'ils pourraient être plus efficaces que les traitements traditionnels pour lutter contre le déclin du NAD+ lié à l'âge. Les scientifiques étudient encore les meilleures méthodes d'administration, les dosages optimaux et les combinaisons possibles pour stimuler le NAD+ cellulaire.

Les recherches futures porteront probablement sur les systèmes d'administration ciblée, le mélange de différents précurseurs et l'adaptation des approches au métabolisme de chaque individu. Des entreprises ont commencé à commercialiser ces composés avancés, mais nombre d'entre eux nécessitent encore une autorisation réglementaire.

L'émergence des précurseurs du NAD+ représente une avancée majeure dans notre compréhension du déclin de cette molécule essentielle lié à l'âge. Les scientifiques disposent désormais d'outils plus performants pour étudier le métabolisme du NAD+ et élaborer des traitements susceptibles d'améliorer la santé et la longévité. Ces précurseurs de nouvelle génération pourraient révolutionner notre conception de l'énergie cellulaire et ouvrir de nouvelles perspectives pour préserver la santé au fil des ans.

Points clés à retenir

La nouvelle génération de précurseurs de NAD+ représente une avancée significative par rapport aux suppléments traditionnels de NMN et de NR, offrant une biodisponibilité supérieure et des mécanismes d'absorption cellulaire plus efficaces.

• Les précurseurs de nouvelle génération contournent les principales limitations : des composés comme le NRH, le NMNH et la trigonelline évitent les goulots d'étranglement enzymatiques et l'inhibition NAM qui limitent les précurseurs traditionnels.

• Stabilité et biodisponibilité supérieures : De nouveaux précurseurs comme la trigonelline restent stables pendant 24 heures dans le sérum tandis que le NR se dégrade en seulement 3 minutes.

• L’efficacité spécifique aux tissus varie considérablement : le foie réagit le mieux au NR (augmentation de 220 % du NAD+), tandis que le muscle montre une réponse minimale à tous les précurseurs.

• Le microbiome intestinal transforme les précurseurs avant leur absorption : les bactéries transforment le NR et le NMN en différents métabolites, ce qui explique la variabilité de la réponse individuelle.

• Les formes réduites présentent une puissance exceptionnelle : le NMNH augmente les niveaux de NAD+ de 5 à 7 fois par rapport aux légères augmentations obtenues avec des concentrations équivalentes de NMN.

Ces précurseurs avancés agissent par des voies uniques qui nécessitent moins d'énergie cellulaire et permettent une conversion plus rapide du NAD+, ce qui pourrait révolutionner notre approche des interventions en matière de santé cellulaire et de longévité.

FAQ

Q1. Quels sont les principaux avantages des précurseurs de NAD+ de nouvelle génération par rapport aux précurseurs traditionnels comme le NMN et le NR ? Les précurseurs de NAD+ de nouvelle génération offrent une biodisponibilité et une stabilité accrues dans l’organisme, ainsi qu’une absorption cellulaire plus efficace. Ils permettent souvent de contourner les limitations enzymatiques, d’éviter l’inhibition par la nicotinamide et d’atteindre des taux de conversion du NAD+ plus rapides que le NMN et le NR.

Q2. Comment le microbiote intestinal influence-t-il le métabolisme des précurseurs du NAD+ ? Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans la transformation des précurseurs du NAD+ administrés par voie orale avant leur passage dans la circulation sanguine. Les bactéries peuvent désamider des composés comme le NR et le NAM, les convertissant en différents métabolites. Ce processus microbien contribue à la variabilité individuelle des réponses à la supplémentation en précurseurs du NAD+.

Q3. Quels tissus présentent la meilleure réponse aux précurseurs du NAD+ ? Le foie présente généralement la réponse la plus forte aux précurseurs du NAD+, le NR étant capable d’augmenter les niveaux de NAD+ hépatiques d’environ 220 % en une heure. En revanche, le tissu musculaire présente généralement la réponse la plus faible à tous les précurseurs. Le cerveau présente une élévation modérée du NAD+ lorsqu’il est supplémenté avec certains précurseurs.

Q4. Quelle est l'importance des formes réduites des précurseurs du NAD+ comme le NRH et le NMNH ? Les formes réduites telles que le NRH (dihydronicotinamide riboside) et le NMNH (nicotinamide mononucléotide réduit) présentent une efficacité exceptionnelle en tant que précurseurs du NAD+. Elles peuvent augmenter les niveaux de NAD+ cellulaire plus rapidement et de façon plus importante que leurs homologues oxydés, nécessitant souvent des doses plus faibles pour obtenir des effets significatifs.

Q5. Quel impact les développements futurs de la recherche sur les précurseurs du NAD+ pourraient-ils avoir sur les interventions en matière de santé et de longévité ? Les développements futurs pourraient se concentrer sur les systèmes d’administration ciblés sur les tissus, les combinaisons synergiques de plusieurs précurseurs et les approches personnalisées fondées sur les profils métaboliques individuels. Ces avancées pourraient mener à des stratégies plus efficaces pour maintenir une santé cellulaire optimale tout au long du processus de vieillissement et potentiellement prolonger la durée de vie en bonne santé.