Rôles surprenants du métabolisme du NAD : les dernières preuves scientifiques expliquées

Métabolisme du NAD Le NAD+ joue un rôle central dans les processus de la vie cellulaire, bien au-delà de ce que les scientifiques avaient initialement compris. Les scientifiques le considéraient autrefois comme un simple transporteur d'électrons pour la production d'énergie. Mais ils ont découvert qu'il s'agissait de bien plus que cela : le NAD+ régule en réalité de nombreuses fonctions biologiques essentielles. Des recherches montrent que la variation des taux de NAD influence tout, de nos rythmes quotidiens à l'évolution du cancer.

Les voies métaboliques du NAD sont liées aux processus cellulaires qui contrôlent le vieillissement, l'expression génétique et la santé cérébrale. Le rôle du NAD va au-delà du métabolisme de base et contribue à synchroniser l'horloge biologique avec les signaux environnementaux. Le dysfonctionnement du métabolisme énergétique du NAD se manifeste dans de nombreuses pathologies liées à l'âge, ce qui souligne son rôle essentiel dans le maintien de la santé cellulaire. Les scientifiques ont établi des liens étroits entre le métabolisme du NAD, la croissance cancéreuse et l'environnement tumoral. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouvelles options thérapeutiques.

Cet article examine les dernières données scientifiques sur les nombreux rôles du NAD+ en biologie humaine. Ces données couvrent sa fonction fondamentale de production d'énergie et ses effets surprenants sur l'expression génétique, la dégradation des cellules cérébrales et les rythmes corporels quotidiens. Une meilleure compréhension de ces relations complexes pourrait contribuer à l'élaboration de nouvelles approches pour traiter les troubles métaboliques, le cancer et les maladies liées à l'âge.

Le NAD+ comme nœud central du métabolisme énergétique

« Cette revue narrative souligne l'importance du métabolisme du NAD dans le tissu adipeux blanc (TAB) à travers diverses études utilisant différents modèles murins. » — Shogo Wada , Professeur à l'Université de Tokyo, expert en métabolisme du tissu adipeux

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) agit comme un coenzyme universel pour les réactions d'oxydoréduction. Il est donc au cœur du métabolisme énergétique cellulaire. Sa capacité à accepter et à donner des électrons le rend essentiel à de nombreuses voies métaboliques. La transition entre le NAD+ et sa forme réduite, le NADH, affecte directement la glycolyse, le cycle de l'acide tricarboxylique (ATC), l'oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative ; ces processus sont à la base de la bioénergétique cellulaire.

Rapport NAD+/NADH dans la glycolyse et le cycle TCA

Le rapport NAD+/NADH agit comme un régulateur essentiel du flux métabolique via la glycolyse et le cycle TCA. Le NAD+ agit comme cofacteur de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH). Cette enzyme transforme le glycéraldéhyde-3-phosphate en 1,3-bisphosphoglycérate et réduit le NAD+ en NADH. Chaque molécule de glucose crée ainsi deux molécules de NADH. ^[1] .

En l'absence d'oxygène, la lactate déshydrogénase (LDH) produit du NAD+ frais en réduisant le pyruvate en lactate et en oxydant le NADH. Cela maintient les taux cytosoliques de NAD+ stables, permettant ainsi à la glycolyse de se poursuivre. ^[2] . En présence d'oxygène, le pyruvate pénètre dans les mitochondries. Le complexe pyruvate déshydrogénase le décompose ensuite pour produire de l'acétyl-CoA, qui réduit également le NAD+ en NADH. ^[2] .

L'acétyl-CoA entre dans le cycle TCA où le NAD+ intervient dans trois enzymes clés : l'α-cétoglutarate déshydrogénase (KGDH), l'isocitrate déshydrogénase 3 (IDH3) et la malate déshydrogénase (MDH2). Une molécule de pyruvate peut transformer quatre molécules de NAD+ en NADH dans le cycle TCA en présence d'oxygène. ^[2] . Les rapports NAD+/NADH diffèrent selon les parties de la cellule - les ratios cytoplasmiques varient de 60 à 700 , tandis que les ratios mitochondriaux restent beaucoup plus bas ^[1] .

Les cellules du muscle cardiaque conservent environ 70 % de leur NAD+ total dans les mitochondries (10,0 ± 1,8 nmol/mg de protéines). Les neurones en stockent environ 50 % (4,7 ± 0,4 nmol/mg de protéines), tandis que les cellules hépatiques et les astrocytes en conservent environ 30 à 40 % (3,2 ± 1,0 nmol/mg de protéines). ^[3] . Ces chiffres montrent comment différents tissus ont besoin de différentes quantités de phosphorylation oxydative.

Rôle du NAD+ dans la β-oxydation et la respiration mitochondriale

La dégradation des acides gras par β-oxydation nécessite du NAD+ pour fonctionner correctement. Ce processus décompose les molécules d'acyl-CoA à longue chaîne dans les mitochondries pour produire de l'acétyl-CoA, du NADH et du FADH2. ^[2] . Chaque cycle de β-oxydation élimine un acétyl-CoA à deux carbones de la chaîne acyl-CoA. Quatre enzymes contribuent à cette opération, dont l'hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (HADH), qui transforme le NAD+ en NADH. ^[2] .

Le NADH issu du cycle TCA et de la β-oxydation fournit des électrons au complexe I (NADH:ubiquinone oxydoréductase) de la chaîne de transport d'électrons (CTE). Ces électrons traversent les complexes respiratoires et transforment l'oxygène en eau. Cela pompe les protons à travers la membrane mitochondriale interne pour créer le gradient de protons nécessaire à la synthèse d'ATP. ^[3] .

Les taux de NAD+ mitochondrial restent remarquablement stables. Même en cas de chute drastique du taux de NAD+ cytoplasmique, celui-ci peut persister de 24 heures à 3 jours. ^[3] . Cette séparation aide les cellules à continuer à produire de l’énergie même pendant les périodes métaboliques difficiles.

NAD+ et stress réducteur dans la reprogrammation métabolique

Les scientifiques parlent beaucoup du stress oxydatif, mais le stress réducteur peut être tout aussi nocif pour les cellules. Il survient lorsque le NADH s'accumule trop, car les cellules ne parviennent pas à le transformer suffisamment rapidement en NAD+. ^[4] .

Plusieurs facteurs peuvent provoquer un stress réducteur. Une glycémie élevée entraîne une production accrue de NADH par la glycolyse et les voies des polyols. Les enzymes consommant du NAD+ deviennent trop actives et consomment du NAD+, ce qui augmente le rapport NADH/NAD+. ^[4] . Ce déséquilibre fait que le complexe I produit davantage d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) en raison d'une trop grande quantité de NADH ^[4] .

Les modèles diabétiques montrent des niveaux de NAD+ plus faibles dans des conditions telles que la cardiomyopathie diabétique, la surcharge de pression et l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée ^[1] . Une chaîne de transport d'électrons plus lente réduit le flux d'électrons, ce qui entraîne un rapport NAD+/NADH plus faible et un stress réducteur. Cela crée davantage de ROS. ^[1] .

Les cellules cancéreuses exploitent ce principe métabolique de manière intéressante. Lorsque les cellules ont besoin de plus de NAD+ que d'ATP, la respiration mitochondriale ne peut pas produire suffisamment de NAD+. Cela pousse les cellules vers la glycolyse aérobie, même en présence d'oxygène. ^[5] . Ceci explique l’effet Warburg que nous observons dans la croissance des cellules cancéreuses.

De nouveaux traitements visent à augmenter les taux de NAD+ en activant les voies de biosynthèse de récupération du NAD+. L'augmentation de la NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransférase) améliore le fonctionnement des mitochondries et protège contre les ROS et le stress cardiaque. ^[1] . L'ajout de précurseurs de NAD+ comme le nicotinamide mononucléotide (NMN) peut également restaurer les niveaux de NAD+ et protéger les souris âgées des lésions rénales. ^[6] .

Liens inattendus entre le NAD+ et les rythmes circadiens

Le NAD+ joue un rôle essentiel dans le métabolisme énergétique et régule les rythmes circadiens, nos horloges biologiques internes qui synchronisent les processus physiologiques avec les cycles environnementaux de 24 heures. Les scientifiques ont fait l'une de leurs découvertes les plus passionnantes : comment notre état métabolique influence directement notre rythme interne, par le biais du métabolisme du NAD+ et de la biologie circadienne.

Boucle de rétroaction SIRT1 et CLOCK-BMAL1

Le mécanisme de l'horloge circadienne fonctionne grâce à une boucle de rétroaction transcriptionnelle-traductionnelle centrale avec les protéines CLOCK et BMAL1. Ces protéines se combinent pour former un hétérodimère qui active la transcription des gènes Period ( Per ) et Cryptochrome ( Cry ). Les protéines PER et CRY s'accumulent et inhibent l'activité de CLOCK-BMAL1. Cette inhibition réprime leur propre transcription selon un schéma de rétroaction négative.

SIRT1, qui a besoin de NAD+ pour fonctionner comme désacétylase, se connecte physiquement à cette horloge centrale et modifie son fonctionnement. SIRT1 interagit avec CLOCK et se déplace rythmiquement vers les promoteurs des gènes circadiens. L'activité désacétylase de SIRT1 modifie les composants clés de l'horloge, notamment BMAL1 et PER2.

La relation entre SIRT1 et la fonction horloge n'est pas simple. Des recherches montrent que SIRT1 désacétyle PER2 et contribue à sa dégradation, ce qui en fait un régulateur positif des rythmes circadiens. D'autres études suggèrent qu'elle désacétyle BMAL1 et l'histone H3, agissant ainsi comme un régulateur négatif. Ces effets apparemment opposés illustrent le rôle subtil de SIRT1 dans la régulation de la fonction horloge.

Des souris sans cerveau Sirt1 présentent une activité réduite et des rythmes comportementaux plus longs. Les souris dotées d'un cerveau supplémentaire Sirt1 montrent des effets opposés. Cela prouve que SIRT1 agit comme un variateur biologique pour la physiologie circadienne.

Oscillation NAMPT et rythmicité NAD+

Le métabolisme du NAD+ et les rythmes circadiens sont liés par la production même de NAD+. La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT), qui contrôle le taux de recyclage du NAD+, présente des schémas d'expression quotidiens marqués.

CLOCK-BMAL1 crée ces modèles en se liant aux éléments de la boîte E dans le Nampt Promoteur. L'expression rythmique de NAMPT entraîne des variations quotidiennes des taux de NAD+ dans de nombreux tissus. Cela crée une élégante boucle de rétroaction : CLOCK-BMAL1 s'active. Nampt , qui augmente la production de NAD+ et active SIRT1. SIRT1 ajuste ensuite l'activité de CLOCK-BMAL1. SIRT1 rejoint également CLOCK-BMAL1 au Nampt promoteur, aidant à fabriquer sa propre coenzyme.

Les différents tissus réagissent différemment aux effets circadiens de la NAMPT. La NAMPT contrôle les rythmes circadiens différemment dans les tissus adipeux blancs et bruns, mais ne semble pas affecter l'horloge du muscle squelettique. Ceci montre comment l'influence de la NAMPT varie selon le type de tissu.

Impact sur les troubles métaboliques et du sommeil

Le lien entre le NAD+ et les rythmes circadiens affecte considérablement la santé métabolique et les habitudes de sommeil. Lorsque les rythmes circadiens sont perturbés, comme lors d'un travail posté ou d'un décalage horaire, l'équilibre du NAD+ est affecté par le dysfonctionnement d'enzymes comme la NAMPT. Les variations des taux de NAD+ peuvent également perturber les mécanismes de l'horloge moléculaire.

Cette relation à double sens crée plusieurs problèmes de santé :

• Une activité SIRT1 plus faible est liée à un mauvais métabolisme du glucose et des lipides, entraînant une résistance à l'insuline et l'obésité

• Des rythmes NAD+ irréguliers apparaissent dans la cardiomyopathie diabétique et l'insuffisance cardiaque

• Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, affaiblissant les schémas circadiens

Suppléments précurseurs de NAD+ comme nicotinamide riboside (NR) peut contribuer à inverser ces effets. Les souris âgées ayant reçu du NR ont montré des profils d'expression génique circadienne plus jeunes et une meilleure activité nocturne. La correction du déclin du NAD+ lié à l'âge rétablit des profils de transcription et des cycles d'activité quotidiens plus jeunes.

La relation étroite entre le métabolisme du NAD+ et la fonction circadienne offre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les scientifiques étudient des moyens de restaurer les taux de NAD+ ou d'ajuster l'activité des sirtuines pour traiter les troubles du rythme circadien et les problèmes liés à l'âge, et ainsi potentiellement résoudre simultanément les problèmes métaboliques et les troubles du sommeil.

Métabolisme du NAD+ dans l'adaptation des cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses présentent une flexibilité métabolique étonnante et modifient souvent leur métabolisme du NAD+ pour favoriser leur croissance et leur survie. La dépendance au NAD+ est particulièrement évidente dans les environnements tumoraux. Les cellules cancéreuses doivent maintenir des taux élevés de NAD+ pour répondre à leurs besoins redox et non redox, notamment pour la production d'énergie, la réparation de l'ADN et les processus de signalisation.

Surexpression de NAMPT dans les microenvironnements tumoraux

De nombreux types de cancer présentent des niveaux élevés de nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT), l'enzyme limitant la vitesse dans le Voie de récupération du NAD+ . Les scientifiques ont constaté cette surexpression dans :

• Cancers colorectaux, de l'ovaire, du sein et de l'estomac

• Tumeurs malignes de la prostate, de la thyroïde et du pancréas

• Mélanome, gliomes et carcinomes de l'endomètre

• Diverses hémopathies malignes

Une expression plus élevée de NAMPT est associée à des besoins de traitement plus rapides et à une survie globale plus mauvaise chez les patients atteints de cancer. ^[7] . Oui, c'est vrai que l'analyse de 176 patientes atteintes d'un cancer du sein a montré que des niveaux plus élevés de NAMPT combinés à des niveaux plus faibles de p73 entraînaient de moins bons résultats pour les patients ^[8] . La NAMPT agit à l'intérieur et à l'extérieur des cellules. Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire présentent des concentrations sériques de NAMPT plus élevées que les personnes en bonne santé. ^[7] .

La NAMPT présente des propriétés cancérigènes grâce à l'amplification génétique. Des recherches sur 33 types de tumeurs différents ont révélé d'importantes altérations du nombre de copies (ANC) sur le chromosome 7q22, où se trouve la NAMPT. Ces altérations sont positivement associées à l'expression de la NAMPT. ^[9] .

Voie de récupération du NAD+ dans le métabolisme oncogène

Les cellules cancéreuses modifient généralement leur métabolisme par l'effet Warburg. Elles passent de la phosphorylation oxydative à la glycolyse, même avec des taux d'oxygène normaux. Les cellules cancéreuses présentent des ratios NAD+/NADH et NADP+/NADPH plus élevés que les cellules non cancéreuses. ^[4] .

La voie de récupération du NAD+ devient critique car :

Les cellules cancéreuses ont simplement besoin de concentrations plus élevées de NAD+ pour soutenir une activité glycolytique accrue. La conversion de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) et la production de lactate dépendent toutes deux du NAD+. ^[10] . Des niveaux élevés de NAD+ favorisent une croissance rapide et stimulent la survie des cellules cancéreuses contre les agents anticancéreux ^[10] .

L'oncogène c-MYC contrôle l'expression de NAMPT dans les cellules cancéreuses. Il pourrait contribuer à l'effet Warburg en stimulant l'absorption du glucose, la glycolyse et la production de lactate. ^[10] . Plusieurs microARN contrôlent les taux de NAMPT. Des taux plus faibles de miR26b et miR206 entraînent une surexpression de NAMPT dans les cancers colorectaux et du sein. ^[10] .

Ciblage thérapeutique du NAD+ dans les modèles de cancer

Les cellules cancéreuses dépendent fortement du métabolisme du NAD+, ce qui fait de l'inhibition de la NAMPT une stratégie thérapeutique prometteuse. Le FK866 (également connu sous le nom d'APO866) a été le premier inhibiteur spécifique de la NAMPT. Il a montré des effets anticancéreux significatifs lors des premiers tests. ^[2] . Ce composé se fixe à l'espace entre deux parties de l'homodimère NAMPT et recouvre partiellement le site de liaison de la nicotinamide ^[2] .

L'inhibition du NAMPT crée plusieurs effets anticancéreux :

1. Réduit les niveaux de NAD+ et arrête la croissance tumorale

2. Réduit l'utilisation du glucose et la production d'ATP

3. Perturbe la synthèse des acides gras

4. Affecte les enzymes dépendantes du NAD+ comme les sirtuines et les PARP ^[2]

Des tests en conditions réelles ont montré que l'inhibition de la NAMPT dans le mélanome métastatique produisait des dérivés réactifs de l'oxygène. Elle a stoppé les cellules cancéreuses en phase G2/M, provoqué la mort cellulaire et prolongé la vie des souris dans des modèles de xénogreffe. ^[7] . Le FK866 a réduit l'activité glycolytique et la concentration de NAD+. Cela a amélioré l'effet antitumoral de la gemcitabine dans les modèles d'adénocarcinome canalaire pancréatique. ^[7] .

Certains défis persistent. Certains cancers peuvent utiliser d'autres voies de production de NAD+ pour maintenir des niveaux suffisants de NAD+ lorsque la principale voie de récupération est bloquée. ^[3] . Les premiers essais cliniques avec les inhibiteurs de la NAMPT ont montré une réponse tumorale faible, voire nulle. Les patients ont également présenté des effets secondaires tels que thrombocytopénie et lymphopénie. ^[3] .

La meilleure voie à suivre pour le traitement du cancer ciblant le métabolisme du NAD+ consiste à identifier les tumeurs entièrement dépendantes de l'activité de la NAMPT. L'association d'inhibiteurs de la NAMPT à d'autres thérapies ciblées pourrait offrir de meilleurs résultats.

NAD+ et régulation épigénétique de l'expression génétique

Les cellules remodèlent constamment leur paysage épigénétique à travers Enzymes dépendantes du NAD+ . Ces enzymes écrivent et effacent des marques chimiques sur l'ADN et les histones. Le système de régulation relie le métabolisme cellulaire à l'expression des gènes, car les niveaux de NAD+ affectent directement les enzymes qui modifient la structure de la chromatine.

Désacétylation des histones médiée par SIRT1/6

Les sirtuines agissent comme des désacétylases dépendantes du NAD+ qui éliminent les groupes acétyles des résidus de lysine sur les protéines cibles, notamment les histones. La désacétylation se déroule en deux étapes. Le NAD+ se divise d'abord en nicotinamide (NAM) et en ADP-ribose. Ensuite, le groupe acétyle de la protéine cible migre vers l'ADP-ribose pour former l'acétyl-ADP-ribose. ^[5] .

SIRT1 et SIRT6 jouent un rôle clé dans la modification de la chromatine via des cibles histones spécifiques :

• SIRT1 désacétyle H1K26, H3K9, H3K14 et H4K16 ^[11]

• SIRT6 désacétyle principalement H3K9, H3K18 et H3K27 ^[6]

Ces changements affectent profondément l'accessibilité des compacts chromatiniens et des gènes. Une baisse du taux de NAD+ dans les cellules limite l'activité désacétylase de SIRT1. Cela entraîne une acétylation accrue de H4K16 et une expression génique accrue. ^[1] . Les SIRT1-3 maintiennent la structure de la chromatine en désacétylant H4K16. Parallèlement, SIRT6 travaille avec NF-κB pour désacétyler H3K9, ce qui affecte l'expression des récepteurs aux glucocorticoïdes. ^[1] .

Activité SIRT1 et SIRT6 Liens avec l'horloge circadienne. Ils régulent les facteurs de transcription centraux de l'horloge et le transcriptome circadien en aval. ^[5] . Cela crée une relation bidirectionnelle entre le métabolisme et les modèles d’expression génétique.

PARP1 dans le remodelage de la chromatine et la réparation de l'ADN

PARP1 se distingue comme une enzyme polyvalente qui utilise environ 90 % de l'activité totale de PARP , en particulier lorsque l'ADN est endommagé ^[5] . Lorsqu'il est activé, PARP1 ajoute des chaînes poly-ADP-ribose (PAR) à lui-même et à diverses protéines cibles, y compris les histones.

PARP1 remplit deux fonctions principales dans la biologie de la chromatine :

PARP1 a pour rôle principal de coordonner la réparation de l'ADN. Son activité catalytique favorise de multiples voies de réparation, notamment la réparation des cassures simple brin, la réparation par excision de nucléotides et la réparation des cassures double brin. ^[12] . La PARylation crée un cadre qui amène les enzymes de réparation aux sites endommagés ^[5] .

Le second rôle de PARP1 fait de cette protéine une protéine architecturale de la chromatine. Sans modification, PARP1 se lie fortement aux nucléosomes grâce à l'ADN de liaison. ^[13] . Cependant, PARP1 auto-PARylée perd son emprise sur la chromatine non endommagée, mais se lie mieux aux histones libres ^[13] . Cela permet à PARP1 d'agir comme chaperon d'histone pendant la transcription et la réparation de l'ADN.

La parylation par PARP1 provoque la séparation des nucléosomes et la relaxation de la chromatine. Cela facilite la réparation de l'ADN et l'accès à l'ADN par la machinerie de transcription. ^[1] . Les groupes PAR se renouvellent rapidement grâce aux poly(ADP-ribose) glycohydrolases (PARG). Ce renouvellement rapide permet à PARP1 de passer de la liaison aux nucléosomes à leur assemblage. ^[13] .

Le NAD+ comme facteur limitant de l'activité enzymatique épigénétique

La disponibilité du NAD+ dans les cellules contrôle directement les enzymes épigénétiques qui en ont besoin pour fonctionner. Les sirtuines utilisent régulièrement le NAD+ dans les cellules. SIRT1 et SIRT2 utilisent environ un tiers de tout le NAD+ dans des conditions normales ^[5] . Les changements dans les niveaux de NAD+ affectent fortement la régulation épigénétique.

Une concentration limitée en NAD+ crée des schémas de régulation intéressants. Lorsque PARP1 s'active lors d'une lésion de l'ADN, elle consomme une grande quantité de NAD+ cellulaire. Cela empêche les sirtuines de fonctionner. ^[4] . Nous le constatons clairement dans des pathologies comme le xeroderma pigmentosum, l'ataxie télangiectasie et le syndrome de Cockayne. Dans ces pathologies, l'hyperactivité de PARP1 épuise le NAD+ et bloque les sirtuines. ^[5] .

Un faible taux de NAD+ peut augmenter la méthylation de l'ADN, ce qui désactive les gènes ^[1] . Pour ne citer qu'un exemple, lorsque les niveaux de NAD+ chutent, le promoteur du BDNF devient plus méthylé. Cela rend la chromatine plus compacte. ^[1] . L'ajout de NAD+ améliore l'activité mitochondriale et facilite la réparation de l'ADN par PARP ^[4] .

Les effets épigénétiques du métabolisme du NAD+ influencent de nombreux processus corporels, notamment le vieillissement et l'inflammation. Avec l'âge, les taux de NAD+ diminuent dans certains tissus, ce qui correspond aux modifications des schémas épigénétiques. ^[4] . Lors de la tolérance aux endotoxines, le taux de NAD+ chute d'abord après stimulation du TLR, puis augmente ensuite. Cela correspond à une augmentation de la protéine SIRT1 et de l'activité désacétylase. ^[14] .

NAD+ dans la neurodégénérescence et la survie axonale

Les scientifiques ont découvert que les neurones Métabolisme du NAD+ joue un rôle crucial dans la santé axonale. Sa perturbation est liée à de nombreuses maladies neurodégénératives. Les scientifiques ont clarifié les mécanismes biochimiques précis qui relient le métabolisme du NAD+ à la survie des axones, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Activation de SARM1 et clivage du NAD+ dans les neurones

La protéine SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif-Contained 1) agit comme une NAD+ hydrolase inductible qui détruit les axones en éliminant plus rapidement le NAD+. SARM1 décompose le NAD+ lorsqu'elle est activée et réduit les niveaux neuronaux de NAD+ de 66 % en seulement 15 minutes et de 90 % en 90 minutes ^[15] . Cette perte dévastatrice de NAD+ déclenche une crise métabolique dans les neurones. Il s'ensuit une déplétion d'ATP, un dysfonctionnement mitochondrial et un afflux de calcium, ce qui finit par provoquer une fragmentation axonale. ^[16] .

La structure de SARM1 comprend une poche allostérique qui lie le nicotinamide mononucléotide (NMN). Le NMN stimule l'activité de SARM1 tandis que le NAD+ l'inhibe. ^[17] . Le rapport NMN/NAD+ est devenu un régulateur clé de la fonction de SARM1. Des rapports plus élevés entraînent une dégénérescence axonale. ^[18] .

NMNAT2 et voie de dégénérescence wallérienne

La nicotinamide mononucléotide adénylyltransférase 2 (NMNAT2) agit comme un facteur vital de survie axonale. Les axones ont besoin d'un apport continu de NMNAT2 pour survivre. ^[19] . NMNAT2 a un Sa demi-vie est courte, environ 40 minutes . Cela signifie que les axones doivent le transporter en permanence. ^[20] .

Les taux de NMNAT2 chutent plus rapidement après une lésion axonale. Cela entraîne une accumulation de NMN et une diminution de la synthèse de NAD+. Ces changements métaboliques augmentent le rapport NMN/NAD+ et déclenchent l'activation de SARM1. ^[20] . Les axones des neurones déficients en NMNAT2 ne peuvent s'étendre au-delà du corps cellulaire. Ceci démontre le rôle vital de NMNAT2 au cours du développement. ^[19] .

La protéine WldS (Walerian Degeneration Slow) contient l'enzyme NMNAT1 et protège contre cette voie. L'expression de WldS peut préserver le développement et la survie des axones déficients en NMNAT2. ^[19] . Il maintient probablement des niveaux adéquats de NAD+ même lorsque NMNAT2 est perdu.

Supplémentation en NAD+ dans les modèles de maladie d'Alzheimer et de SLA

Le nicotinamide riboside (NR), précurseur du NAD+, a montré des résultats prometteurs dans des modèles de maladie d'Alzheimer. Il réduit considérablement la neuroinflammation, atténue les dommages à l'ADN et stoppe la sénescence cellulaire. ^[21] . Les suppléments de NR diminuent les marqueurs inflammatoires dans l'hippocampe et le cortex. Ils réduisent également les marqueurs de dommages à l'ADN comme γ-H2AX. ^[21] .

Les compléments alimentaires NR chez les souris atteintes de SLA ont montré une amélioration modeste de la survie. Ils améliorent également considérablement les paramètres inflammatoires et métaboliques. ^[22] Un essai clinique associant la NR au ptérostilbène chez des patients atteints de SLA a montré des résultats prometteurs. Les patients ont présenté de meilleurs résultats sur les échelles d'évaluation fonctionnelle, la fonction pulmonaire et la force musculaire que les témoins sous placebo. ^[22] .

Stratégies thérapeutiques émergentes ciblant les voies NAD+

La recherche clinique sur le métabolisme du NAD+ s'est accélérée, et plusieurs approches semblent prometteuses en tant que traitements potentiels. Les scientifiques ciblent désormais différents points des voies métaboliques du NAD+ pour lutter contre le déclin lié à l'âge et divers problèmes de santé.

Précurseurs du NAD+ dans les essais cliniques : dosage et sécurité

Précurseurs du NAD+ Des études cliniques menées sur des patients, comme le nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide riboside (NR), montrent une bonne tolérance à des doses orales de NMN comprises entre 100 et 500 mg. Ces doses augmentent les taux de NAD+ avec des effets secondaires minimes. ^[23] . Une étude de 12 semaines a démontré que 250 mg de NMN par jour étaient sans danger pour les personnes en bonne santé, bien que les métabolites NAD+ n'aient montré que de faibles augmentations ^[23] .

Le NR domine aujourd'hui le marché des suppléments de NAD+ en vente libre. Différentes doses entraînent des augmentations variables des taux de NAD+ dans les tissus corporels. Les recherches montrent prendre 1000 mg de NR par jour entraîne une augmentation de 142 % en NAD+ après 8 semaines, que les gens tolèrent bien ^[23] . L'essai NADPARK a révélé que le traitement par NR par voie orale augmentait les taux de NAD+ et de métabolites dans le cerveau, les tissus musculaires et les cellules sanguines. Les patients atteints de la maladie de Parkinson ont également montré une amélioration fonctionnelle. ^[23] .

Inhibiteurs de CD38 : 78c et apigénine

Le CD38, une enzyme consommatrice majeure de NAD+, augmente avec l'âge et l'inflammation. Les scientifiques l'utilisent désormais comme traitement. Le composé 78c agit comme un puissant inhibiteur de CD38. Il inverse la baisse du NAD+ liée à l'âge et améliore plusieurs fonctions métaboliques liées au vieillissement. ^[24] . Des souris plus âgées ont reçu Le traitement 78c a montré des niveaux de NAD+ plus élevés , une meilleure tolérance au glucose et a permis de faire de l'exercice plus efficacement. ^[24] .

L'apigénine offre une alternative naturelle aux inhibiteurs synthétiques du CD38. Ce flavonoïde est présent dans le persil, le céleri et certaines herbes. ^[25] . Il bloque CD38 par antagonisme compétitif ^[26] . Des recherches démontrent que l'apigénine augmente les niveaux de NAD+, réduit l'acétylation globale des protéines et aide les souris obèses à mieux assimiler le glucose et les graisses. ^[27] .

Combinaison de boosters NAD+ avec des agents anti-inflammatoires

Les scientifiques ont constaté des effets bénéfiques en associant des boosters de NAD+ à des traitements anti-inflammatoires. Les boosters de NAD+ (NR et nicotinamide) ont considérablement réduit le stress oxydatif, la mort cellulaire et les marqueurs de l'inflammation dans des modèles de polyarthrite rhumatoïde. ^[28] . Le traitement anti-TNF a permis de rétablir les taux de NAD+ chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. De meilleurs scores d'activité de la maladie correspondaient à une amélioration des taux de NAD+. ^[29] .

Une nouvelle stratégie associe des précurseurs du NAD+ à des inhibiteurs du CD38 pour augmenter la production de NAD+ tout en réduisant sa consommation. Une formule contient de l'acide alpha-lipoïque et de la rutine, qui activent la NAMPT, ainsi que de l'apigénine, qui bloque le CD38. ^[30] . Cette approche combinée fonctionne mieux que les méthodes à cible unique pour traiter les changements liés à l’âge dans le métabolisme du NAD+.

Conclusion

Conclusion

La recherche sur le métabolisme du NAD+ a largement dépassé son rôle traditionnel de transporteur d'électrons dans les réactions redox. Les données scientifiques présentées dans cet article montrent comment le NAD+ influence les systèmes cellulaires de multiples façons. Le NAD+ est essentiel au fonctionnement cellulaire grâce à son rôle dans la glycolyse, le cycle de l'acide tricalcique (ATC), la β-oxydation et la respiration mitochondriale. Ces processus contribuent au maintien de l'équilibre énergétique des cellules de tous types.

Le NAD+ régule le rythme circadien via SIRT1 et la boucle de rétroaction CLOCK-BMAL1. Il en résulte une relation bidirectionnelle : les niveaux de NAD+ influencent le rythme circadien et les mécanismes circadiens contrôlent la production de NAD+. Les cellules cancéreuses exploitent sans aucun doute le métabolisme du NAD+ via la surexpression de NAMPT. Cela leur confère des avantages métaboliques qui favorisent leur croissance et leur survie.

La disponibilité du NAD+ façonne le monde épigénétique, car la désacétylation des histones médiée par SIRT1/6 et l'activité de PARP1 dépendent des taux de NAD+. Ces mécanismes relient le métabolisme cellulaire aux profils d'expression génétique et influencent le développement et la progression de la maladie. L'activation de SARM1 et la déplétion de NMNAT2 démontrent le rôle vital du NAD+ dans la santé neuronale. De faibles taux de NAD+ peuvent déclencher des voies de dégénérescence axonale liées à plusieurs maladies neurodégénératives.

Les stratégies thérapeutiques ciblant les voies du NAD+ sont prometteuses dans le traitement de diverses maladies. Les précurseurs du NAD+ comme le NMN et le NR se sont révélés sûrs et efficaces lors d'essais cliniques. Les inhibiteurs de CD38 comme le 78c et l'apigénine sont un excellent moyen d'obtenir des résultats différents en stoppant la consommation excessive de NAD+. Les thérapies combinées qui stimulent la production de NAD+ tout en réduisant sa dégradation pourraient être la solution la plus efficace pour lutter contre le déclin du NAD+ lié à l'âge.

La recherche doit désormais déterminer les schémas posologiques les plus adaptés, identifier les patients qui en bénéficieront le plus et développer des méthodes d'administration ciblées pour optimiser les résultats. Le métabolisme du NAD+ ne se limite pas à un intérêt académique : il est essentiel au traitement des troubles métaboliques, des maladies neurodégénératives, du cancer et des affections liées à l'âge. La polyvalence de cette molécule unique illustre l'influence profonde des voies biochimiques fondamentales sur la santé humaine tout au long de la vie.

FAQ

Q1. Quelle est la fonction principale du NAD+ dans le métabolisme cellulaire ? Le NAD+ joue un rôle crucial dans la production d'énergie, servant de coenzyme dans les réactions redox de processus tels que la glycolyse, le cycle TCA et la respiration mitochondriale. Il régule également l'expression des gènes, la réparation de l'ADN et les réponses au stress.

Q2. Comment le métabolisme du NAD+ influence-t-il les rythmes circadiens ? Les taux de NAD+ oscillent selon un cycle de 24 heures, affectant l'activité de SIRT1, qui interagit avec des protéines d'horloge centrales comme CLOCK et BMAL1. Cela crée une boucle de rétroaction où les mécanismes circadiens régulent la production de NAD+, et les taux de NAD+ influencent le rythme circadien.

Q3. Pourquoi le métabolisme du NAD+ est-il important dans l’adaptation des cellules cancéreuses ? Les cellules cancéreuses surexpriment souvent la NAMPT, l'enzyme limitant la production de NAD+, afin de maintenir des taux élevés de NAD+. Cela favorise leur prolifération rapide, leur survie et leur reprogrammation métabolique, appelée effet Warburg.

Q4. Comment la disponibilité du NAD+ affecte-t-elle la régulation épigénétique ? Les taux de NAD+ ont un impact direct sur l'activité d'enzymes épigénétiques comme les sirtuines et les PARP. Ces enzymes modifient les histones et d'autres protéines, influençant la structure de la chromatine et les profils d'expression génétique en réponse à l'état métabolique cellulaire.

Q5. Quelles sont les stratégies thérapeutiques émergentes ciblant les voies NAD+ ? Parmi les approches prometteuses figurent la supplémentation en précurseurs du NAD+ comme le NMN et le NR, l'utilisation d'inhibiteurs de CD38 comme le 78c et l'apigénine pour prévenir la dégradation du NAD+, et les thérapies combinées qui stimulent la production de NAD+ et réduisent sa consommation. Ces stratégies présentent un potentiel pour traiter le déclin du NAD+ lié à l'âge et diverses pathologies.

Références

[1] - https://www.nature.com/articles/s41392-020-00311-7
[2] - https://www.researchgate.net/publication/309654861_NAD_salvage_pathway_in_cancer_metabolism_and_therapy
[3] - https://www.mdpi.com/1422-0067/25/4/2092
[4] - https://www.nature.com/articles/s41392-020-00354-w
[5] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7963035/
[6] - https://epigeneticsandchromatin.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13072-024-00550-w
[7] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9103253/
[8] - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26586573/
[9] - https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-022-03315-9
[10] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6315198/
[11] - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2472555222078595
[12] - https://www.nature.com/articles/nrm.2017.53
[13] - https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1405005111
[14] - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925820518693
[15] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4513950/
[16] - https://elifesciences.org/articles/71148
[17] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11394323/
[18] - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168010223000044
[19] - https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/bioa.27049
[20] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10715442/
[21] - https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2011226118
[22] - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488620300509
[23] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10893221/
[24] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5935140/
[25] - https://www.aging-us.com/article/103410/text
[26] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11640151/
[27] - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413118301220
[28] - https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42528
[29] - https://ard.bmj.com/content/82/Suppl_1/836.2
[30] - https://www.nature.com/articles/s41514-023-00134-0