NAD+ pour la réparation de l'ADN : mécanismes cachés derrière la longévité cellulaire

by Goldman Labs Team

Vos cellules subissent jusqu’à 100 000 dommages à l’ADN chaque jour. NAD pour la réparation de l'ADN constitue l’un des systèmes de défense essentiels de votre corps contre cette attaque continue.

Les taux de NAD diminuent naturellement avec l'âge, ce qui expose davantage notre matériel génétique aux dommages. Ces molécules de NAD jouent un rôle clé dans de nombreuses réactions biochimiques dans l'organisme. L'équilibre entre le NAD et sa forme réduite, le NADH, stimule le métabolisme cellulaire. La réparation de l'ADN englobe tous les processus utilisés par les cellules pour détecter et réparer les dommages causés aux molécules d'ADN. Le NAD, une coenzyme présente dans chaque cellule vivante, joue un rôle important dans la production d'énergie et contribue au maintien de l'intégrité génomique. Des recherches récentes ont révélé qu'un taux élevé de NAD pourrait inverser certains aspects du vieillissement cellulaire.

Cet article examine les liens cachés entre le NAD+ et la réparation de l'ADN. Il montre comment cette relation affecte la longévité cellulaire et explore les utilisations thérapeutiques possibles des précurseurs du NAD+. Il examine également les preuves expérimentales reliant les suppléments de NAD+ à un allongement de la durée de vie dans différents modèles et évalue les avantages par rapport aux risques potentiels.

Pourquoi la réparation de l'ADN diminue avec l'âge et le stress

Le génome humain est constamment attaqué. Nos cellules subissent chaque jour entre 10 000 et 100 000 dommages à l'ADN. ^[1] . Cela crée un énorme fardeau de réparation qui s'aggrave avec l'âge. La dégradation de notre matériel génétique est un mécanisme simple à l'origine du vieillissement cellulaire et affecte la façon dont le nad et voies de réparation de l'ADN travail.

Accumulation de lésions de l'ADN au fil du temps

Des facteurs endogènes et exogènes détériorent l'intégrité de notre génome. Les molécules d'ADN ne restent pas stables dans des conditions physiologiques. ^[1] . Ils subissent plusieurs types de dommages :

Clivage hydrolytique des liaisons glycosidiques (créant des sites abasiques)
Désamination spontanée des bases de l'ADN
Formation d'adduits avec des molécules réactives
Cassures simple et double brin

Ces lésions s'accumulent avec l'âge, malgré les mécanismes de réparation sophistiqués de notre corps. Des recherches sur la 8-oxoguanine (8oxoG), une lésion oxydative courante de l'ADN, montrent qu'environ Augmentation de 2 fois dans la plupart des organes entre les animaux jeunes et plus âgés ^[2] . Cette accumulation se produit parce que les voies de réparation de l'ADN deviennent moins efficaces avec l'âge. Les N-glycosylases, la polymérase β et la ligase III, éléments essentiels de la réparation par excision de bases, présentent toutes un déclin lié à l'âge. ^[2] .

Les lésions non réparées ne se contentent pas de modifier la structure de l'ADN. Elles interrompent la transcription, modifient les schémas épigénétiques et déclenchent des réponses cellulaires au stress. ^[1] . De plus, les dommages à l'ADN activent les voies de signalisation NF-κB qui provoquent une inflammation, un signe révélateur du vieillissement. ^[1] . Cela se produit par le biais d'une régulation dépendante de l'ATM-NEMO, reliant les dommages à l'ADN aux processus inflammatoires qui conduisent à des maladies liées à l'âge.

Les patients atteints de cancer qui reçoivent une chimiothérapie génotoxique présentent des signes de vieillissement accéléré. Pour citer un exemple, voir comment 20 % des survivants du cancer infantile développer une maladie cardiaque ischémique ou un accident vasculaire cérébral avant l'âge de 50 ans, alors que seulement 1 % de leurs frères et sœurs le font ^[1] . Cela montre comment les dommages à l’ADN peuvent accélérer le vieillissement.

Impact du stress oxydatif et des ROS

Les espèces réactives de l'oxygène (ERO) constituent la plus grande menace interne pour l'intégrité de l'ADN. Les scientifiques pensaient autrefois que les ERO n'étaient que des sous-produits nocifs de la respiration mitochondriale. Ils savent désormais qu'elles agissent également comme molécules de signalisation. ^[2] . Leurs effets néfastes sur l’ADN sont considérables.

La production de ROS augmente avec l'âge pour plusieurs raisons. Des recherches menées sur des humains, des souris et des mouches montrent que les composants de la chaîne de transport d'électrons diminuent avec l'âge. ^[3] , ce qui crée davantage de ROS. Les systèmes antioxydants naturels de l'organisme pourraient également perdre leur efficacité, bien que les preuves varient. ^[3] .

Les ROS créent un cycle dangereux : les dommages à l'ADN eux-mêmes augmentent les niveaux intracellulaires de ROS ^[2] . Les cellules présentant des niveaux élevés de dommages à l'ADN, en particulier celles dont la réparation est déficiente, contiennent des niveaux beaucoup plus élevés de superoxyde (O₂•−), de peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) et de radicaux hydroxyles (•OH) ^[2] . Cela crée une boucle de rétroaction dans laquelle les dommages initiaux entraînent davantage de stress oxydatif et de dommages supplémentaires.

Des études sur des cellules déficientes en réparation montrent clairement ce lien. Les cellules dépourvues de réparation par excision de bases et de nucléotides subissent environ 800 fois plus de dommages oxydatifs à l'ADN que les cellules normales, ce qui correspond à leurs ROS intracellulaires plus élevées. ^[2] . Les ROS empêchent également directement les protéines de réparation de fonctionner - de nombreuses enzymes de réparation de l'ADN ont des sites sensibles à l'oxydoréduction que l'oxydation peut désactiver ^[4] .

Plusieurs voies de réparation souffrent d'un déclin lié à l'âge. Les voies de jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) et de recombinaison homologue (HR) perdent en efficacité et en précision avec l'âge. ^[5] . La recherche montre que d'importants facteurs NHEJ comme XRCC4 et l'ADN ligase 4 modifient leur expression protéique avec l'âge. ^[5] . Ces changements signifient que les cellules âgées présentent beaucoup plus de dommages à l’ADN non réparés.

Les dommages persistants à l'ADN déclenchent la sénescence cellulaire, responsable du vieillissement. Les cellules sénescentes développent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Elles libèrent des facteurs inflammatoires responsables d'une inflammation stérile chronique. ^[1] . Cela accélère la dégradation des tissus et favorise les maladies liées au vieillissement.

La capacité décroissante de l'organisme à réparer l'ADN avec l'âge explique pourquoi les molécules de NAD gagnent en importance avec le temps. Les niveaux de NAD diminuent naturellement avec l'âge. Il est donc essentiel de comprendre comment l'équilibre entre NAD et NAD affecte ces processus de réparation afin de développer des solutions pour soutenir la réparation de l'ADN et préserver la santé des cellules plus longtemps.

Qu'est-ce que le NAD+ et pourquoi est-il important pour la réparation de l'ADN ?

« Le NAD+ active ces protéines appelées PARP (poly ADP-ribose polymérases), qui détectent et signalent les dommages à l'ADN pour réparation. » — Bien vieillir à ATL , Organisation de santé et de bien-être

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une biomolécule polyvalente présente dans chaque cellule vivante. Il agit comme un régulateur majeur des processus cellulaires. Cette coenzyme vitale intervient dans de nombreuses voies métaboliques liées à la bioénergétique cellulaire. Le NAD+ assure le fonctionnement optimal des cellules. Les scientifiques ne le connaissaient autrefois que pour le métabolisme énergétique. Aujourd'hui, le NAD+ s'avère essentiel pour préserver la stabilité du génome. Mécanismes de réparation de l'ADN .

NAD+ comme substrat pour les PARP et les SIRT

Le NAD+ sert de substrat essentiel à deux grandes familles d'enzymes qui maintiennent notre génome : les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) et les sirtuines (SIRT). Ces enzymes utilisent le NAD+ par différents processus biochimiques pour préserver l'intégrité de l'ADN.

Les PARP, notamment PARP1, PARP2 et PARP3, détectent les dommages à l'ADN plus rapidement que les autres capteurs. Ces enzymes entrent en action lorsqu'elles détectent des lésions de l'ADN. Elles rompent la liaison N-glycosidique du NAD+ et libèrent de la nicotinamide (NAM). Elles fixent ensuite les molécules d'ADP-ribose (ADPR) aux protéines cibles par ADP-ribosylation. Cette modification peut ajouter des unités ADPR uniques (MARylation) ou multiples (PARylation). Les chaînes peuvent atteindre jusqu'à 200 unités ADPR, linéaires ou ramifiées. ^[6] .

La PARylation aide les cellules à réagir de plusieurs manières :

Détection des dommages à l'ADN et recrutement des protéines de réparation
Réorganisation de la chromatine sur les sites endommagés
Régulation de la voie de mort cellulaire
Sélection de la voie de réparation de l'ADN

Le PAR s'accumule aux sites de cassure de l'ADN et apporte des protéines de réparation essentielles. Parmi celles-ci, XRCC1, DDB2, BRCA1, la ligase V et d'autres, qui initient le processus de réparation. ^[7] . Les dommages à l'ADN activent tellement les PARP qu'ils utilisent jusqu'à 90 % du NAD+ de la cellule. ^[7] . Cela montre la quantité de NAD+ dont les cellules ont besoin pendant la réparation de l'ADN.

Les sirtuines, en particulier SIRT1, SIRT6 et SIRT7, sont un autre groupe de Enzymes dépendantes du NAD+ qui protègent notre génome. Ces sirtuines nucléaires éliminent les groupes acétyles des résidus de lysine des protéines. Elles utilisent le NAD+ pour accepter les groupes acétyles. ^[6] . Lors de la désacétylation, la liaison N-glycosidique du NAD+ se rompt. Ceci libère le NAM tandis que l'ADPR se lie au groupe acétyle. Ce processus crée de l'O-acétyl-ADPR et laisse la protéine désacétylée. ^[8] .

Les sirtuines nucléaires protègent l’intégrité du génome par plusieurs méthodes :

Désacétylation des histones qui compacte la chromatine
Désacétylation directe de facteurs de transcription tels que p53 et NF-κB
Contrôle de la réplication, de la recombinaison et de la réparation de l'ADN

PARP1 et SIRT1 sont en compétition pour le même pool de NAD+, ce qui peut limiter l'activité de l'autre ^[9] . Cette compétition crée l'axe PARP-NAD-SIRT qui soutient la réparation de l'ADN ^[8] .

NAD+ vs NADH : différences fonctionnelles

Le NAD+ se présente sous deux formes principales : oxydé (NAD+) et réduit (NADH). Ces deux formes agissent différemment, mais ensemble, dans le métabolisme et la réparation cellulaires.

Le NAD+ contribue principalement aux réactions d'oxydoréduction. Il accepte les électrons et les atomes d'hydrogène pour former du NADH. Le NADH transporte ensuite les électrons dans les voies métaboliques, notamment lors de la production d'ATP par phosphorylation oxydative. Le rapport NAD+/NADH indique l'état énergétique de la cellule. Un rapport élevé indique généralement une production d'énergie plus importante. ^[8] .

Le NAD+ ne se limite pas aux réactions redox. Il aide les enzymes à modifier les protéines après traduction. Contrairement aux réactions redox qui produisent du NADH, les enzymes comme les PARP et les sirtuines utilisent entièrement le NAD+. ^[10] . Ces réactions divisent le NAD+ en nicotinamide, que les cellules doivent recycler pour produire davantage de NAD+.

L'équilibre NAD+/NADH affecte considérablement la santé cellulaire. Des recherches montrent que les taux de NAD+ diminuent avec l'âge, tandis que ceux de NADH augmentent. Il en résulte un rapport NAD+/NADH plus faible. ^[10] . Un tel déséquilibre peut affaiblir les enzymes dépendantes du NAD+ qui réparent l’ADN, ce qui pourrait conduire à des gènes instables avec l’âge.

Des recherches prouvent que de faibles niveaux de NAD+ ralentissent la réparation de l’ADN jusqu’à 40% ^[11] . Par conséquent, conserver suffisamment de NAD+ devient plus important à mesure que nous vieillissons pour soutenir efficacement les voies de réparation de l'ADN.

L'axe NAD+–PARP1–SIRT1 dans la maintenance du génome

Les cellules maintiennent leur stabilité génomique grâce à un bras de fer moléculaire pour le NAD+. L'axe NAD+–PARP1–SIRT1 joue un rôle central dans ce processus. Cet équilibre délicat influence directement la façon dont les cellules réparent les dommages à l'ADN, et les cellules doivent maintenir cet équilibre en vieillissant.

Compétition pour le NAD+ entre les PARP et les SIRT

Les dommages à l'ADN déclenchent la réponse rapide de PARP1, qui utilise le NAD+ à un rythme extraordinaire. Des recherches montrent que l'activation continue de PARP peut réduire jusqu'à 80 % les concentrations intracellulaires totales de NAD+. ^[1] . PARP activés par des dommages à l'ADN utilise environ 90 % du NAD+ cellulaire ^[12] . Cette consommation importante affecte de nombreux processus qui dépendent de la disponibilité du NAD+.

Les scientifiques ont suggéré pour la première fois il y a près de vingt ans que les PARP et les sirtuines pourraient être en compétition pour le même pool de NAD+. ^[1] . La recherche a depuis confirmé le rôle vital de cette relation dans la détermination du destin cellulaire. La compétition devient plus importante lors du stress cellulaire, car les cellules ont besoin de plus de NAD+.

La recherche révèle que PARP1 réagit plus rapidement au stress oxydatif que les sirtuines car il se lie au NAD+ plus fortement et plus rapidement ^[6] . PARP1 prend la majeure partie du NAD+ disponible lors de dommages aigus à l'ADN, ce qui laisse les sirtuines sans suffisamment de substrat.

Cette compétition fonctionne dans les deux sens. L'activation de SIRT1 réduit l'activité PARP. ^[1] . L'épuisement du NAD+ par l'activité PARP est lié à une diminution de la fonction des sirtuines ^[1] . Cette dynamique crée plusieurs effets sur la stabilité génomique :

L'activation de PARP1 utilise rapidement NAD+ et réduit l'activité SIRT1
La désactivation de SIRT1 augmente l'acétylation des protéines de réparation
L'hyperacétylation modifie la fonction du facteur de réparation
L'activation de SIRT1 désactive PARP1 par désacétylation

Le rôle de SIRT1 devient particulièrement important dans la protection cellulaire. Son activation par des composés comme le resvératrol ou la fistéine désactive PARP1 par désacétylation, créant ainsi une voie clé de son action protectrice. ^[13] .

Boucles de rétroaction régulant la synthèse du NAD+

Les cellules utilisent des mécanismes de rétroaction complexes pour prévenir une déplétion dangereuse en NAD+. La voie de récupération du nicotinamide (NAM) régule l'équilibre en NAD+ chez les mammifères. Cette régulation est importante car le NAD+ ne dure que 5 à 10 heures dans le foie et 3 à 5 heures dans les cellules non stressées. ^[1] .

Nicotinamide phosphoribosyltransférase (Nampt) contrôle ce système de régulation. Les cellules peuvent ajuster l'activité de Nampt en fonction des conditions changeantes. ^[1] . Divers facteurs de stress augmentent l’expression de Nampt.

Les nutriments limités, l'exercice et les dommages à l'ADN augmentent l'expression de Nampt ^[1] . La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) relie l'état énergétique à la production de NAD+ en activant la transcription Nampt ^[1] . La production de CAMP augmente également la biosynthèse de NAD+, probablement par l'activation de l'AMPK ^[1] .

La voie de récupération NAM a évolué chez les mammifères, car les métazoaires inférieurs sont dépourvus d'activité Nampt ^[1] . Ce développement suggère que les organismes complexes ont besoin d’un contrôle strict du NAD+.

Le réseau moléculaire s'étend plus loin. La PARP1 autoPARylée se connecte à NMNAT1, ce qui pourrait fournir du NAD+ pour soutenir l'activité de PARP1. ^[4] . Les dommages à l'ADN encouragent également la PARylation pour augmenter la production d'enzymes Nampt et NMNAT1 ^[4] .

Un frein naturel empêche une perte excessive de NAD+ - de faibles niveaux de NAD+ obligent PARP1 à se lier à DBC1, ce qui arrête l'activité de PARP1 ^[4] . Cette régulation garantit que les cellules disposent de suffisamment de NAD+ pour les fonctions essentielles tout en gérant les besoins de réparation de l'ADN.

Ces mécanismes de rétroaction montrent pourquoi l’utilisation du NAD+ dans la réparation de l’ADN nécessite une coordination moléculaire précise et expliquent la relation complexe entre le métabolisme du NAD+ et la réparation de l’ADN dans les cellules.

Comment le NAD+ favorise l'excision des bases et la réparation des cassures double brin

Les voies de réparation de l'ADN nécessitent des cofacteurs moléculaires spécifiques pour fonctionner correctement. Le NAD+ est une molécule essentielle au mécanisme de réparation. Les cellules activent différents mécanismes de réparation selon le type de dommage. Chaque voie utilise le NAD+ de manière unique pour maintenir la stabilité génomique.

Voie BER et activation de PARP1

La réparation par excision de bases (BER) répare les cassures monocaténaires et les bases endommagées de l'ADN. PARP1 est au cœur de ce processus et se lie rapidement aux cassures de l'ADN. PARP1 utilise le NAD+ à une vitesse incroyable lorsqu'elle détecte des dommages. Des recherches montrent que les PARP activées par des dommages à l'ADN utilisent jusqu'à 90 % de la consommation cellulaire de NAD+ ^[12] .

La voie BER suit ces étapes dépendantes du NAD+ :

PARP1 reconnaît et se lie à la lésion de l'ADN
PARP1 utilise NAD+ pour créer des chaînes poly(ADP-ribose) (PAR)
PAR apporte la protéine de charpente XRCC1 pour former le complexe BER
Davantage de protéines de réparation se rassemblent sur le site endommagé
Les dégâts sont réparés

De faibles niveaux de NAD+ nuisent gravement à ce processus. Des recherches montrent qu'une diminution du NAD+ entraîne davantage de dommages à l'ADN. L'apport de NAD+ favorise la réparation. ^[12] . Les cellules à faible taux de NAD+ ne peuvent pas recruter XRCC1 pour endommager correctement les sites ^[14] . Cela ferme la voie BER.

NHEJ et le rôle potentiel du LIG IV

La jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) corrige les cassures double brin (CDB). De nouvelles recherches montrent que l'ADN ligase IV humaine (LIG IV), une enzyme NHEJ essentielle, peut extraire l'AMP du NAD+ pour joindre les extrémités de l'ADN. ^[15] . Cette découverte modifie notre compréhension selon laquelle les ADN ligases eucaryotes n'utilisent que l'ATP pour l'adénylation.

Le domaine C-terminal BRCA1 (BRCT) du LIG IV détecte le NAD+ et aide à l'adénylation, la première étape clé de la jonction de l'ADN ^[15] . Les tests en laboratoire montrent LIG IV peut joindre plus de 80 % des morceaux d'ADN avec NAD+, contre moins de 25 % avec ATP ^[15] . Le NAD+ pourrait être meilleur dans certaines situations de réparation.

Des mutations cancéreuses dans le domaine BRCT interrompent la reconnaissance du NAD+. Cela bloque l'adénylation médiée par le NAD+ et entrave la réparation des DSB. ^[15] . Cela montre un lien clair entre l’utilisation de NAD+ et la réparation des cassures double brin dangereuses.

SIRT6 dans la réparation des DSB et la stabilité des télomères

SIRT6, une désacétylase dépendante du NAD+, contribue au maintien de l'intégrité génomique. SIRT6 détecte les DSB et atteint les sites endommagés en quelques secondes, sans l'aide de signaux connus de dommages à l'ADN. ^[2] . SIRT6 adhère fortement aux extrémités cassées de l'ADN (Kd = 1,39 μM), correspondant à d'autres capteurs DSB comme MRE11 et Ku80 ^[2] .

Sur le site du dommage, SIRT6 coordonne la réparation en :

Amener l'ATM au site et phosphoryler H2AX
Apport de protéines pour la recombinaison homologue et les voies NHEJ
Protéger les extrémités de l'ADN contre les dommages excessifs causés par les exonucléases ^[2]

SIRT6 assure également la stabilité des télomères. Des recherches montrent qu'une diminution de SIRT6 entraîne une augmentation des dommages à l'ADN au niveau des télomères, comme en témoigne la multiplication des foyers induits par un dysfonctionnement télomérique (FIT). ^[16] . Les télomères instables entraînent un vieillissement cellulaire précoce, un facteur important du vieillissement.

SIRT6 fonctionne sans protéines PARP lors de la détection initiale de lésions. Il atteint les sites endommagés même lorsque les enzymes PARP sont inactives. ^[2] . Malgré cela, les deux familles d'enzymes ont besoin de NAD+ pour fonctionner. Ceci explique pourquoi maintenir un bon taux de NAD+ devient plus important avec l'âge.

Précurseurs du NAD+ et leur rôle dans la réparation de l'ADN

« Les cellules d'animaux prétraités avec du NMN ont montré des niveaux inférieurs de dommages à l'ADN. » — École de médecine de Harvard , Institution de recherche médicale de premier plan

Des recherches montrent que les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, ce qui incite les scientifiques à étudier des molécules capables de stimuler cette coenzyme essentielle. Ces molécules empruntent des voies différentes, mais partagent un objectif commun : augmenter le NAD+ cellulaire pour soutenir la stabilité des gènes et améliorer la réparation de l'ADN.

Nicotinamide riboside (NR) dans les modèles de vieillissement

Le NR se distingue comme un précurseur prometteur du NAD+ dans les modèles de réparation de l'ADN déficiente et de vieillissement. Des études sur Xeroderma pigmentosum groupe A (XPA), une maladie où la réparation par excision nucléotidique échoue, ont montré que les suppléments de NR fixaient dysfonctionnement mitochondrial et a prolongé la vie des personnes déficientes en XPA-1 Caenorhabditis elegans ^[17] . Le NR a également stimulé la réparation de l'ADN neuronal et la qualité mitochondriale chez les animaux atteints d'ataxie-télangiectasie, une maladie liée à un déficit en ATM ^[17] .

Les bienfaits réparateurs du NR s'étendent aux maladies neurodégénératives. Des scientifiques ont testé des suppléments de NR chez des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer et dépourvues d'ADN polymérase β (une enzyme vitale de réparation par excision de bases). Les résultats ont montré plusieurs améliorations :

Moins de dommages à l'ADN et de neuroinflammation
Diminution de la mort cellulaire neuronale
Activité SIRT3 restaurée et hyperactivation PARP1 réduite
Meilleure fonction cognitive et plasticité synaptique hippocampique ^[17]

Le NR a besoin d'être phosphorylé par les NR kinases (NRK) pour devenir NMN avant que les cellules ne le convertissent en NAD+ ^[5] . De nouvelles recherches révèlent que la NR orale subit des changements complexes : le foie en transforme la majeure partie en nicotinamide (NAM), qui devient alors la principale source de production de NAD+. ^[5] .

Nicotinamide mononucléotide (NMN) dans la santé mitochondriale

Le NMN est un autre précurseur crucial du NAD+, qui affecte considérablement la fonction mitochondriale et l'intégrité de l'ADN. Les mammifères synthétisent le NMN à partir de la nicotinamide grâce à l'enzyme nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) ou à partir de la NR par phosphorylation médiée par la NR kinase. ^[18] .

L'effet du NMN sur la réparation de l'ADN est mis en évidence par des études sur la stabilité des télomères. Des recherches montrent L'administration de NMN maintient la longueur des télomères , réduit les signaux de dommages à l'ADN et stimule la fonction mitochondriale via SIRT1 ^[3] . Les suppléments de NMN améliorent le métabolisme du NAD+ et soulagent les affections liées à l'âge dans de nombreux tissus ^[3] .

Les scientifiques ont découvert que le NMN réduit les dommages à l'ADN causés par le peroxyde d'hydrogène et le manque d'oxygène dans les cellules du tubule proximal humain tout en stoppant le vieillissement cellulaire. ^[3] . Cette protection provient de la capacité du NMN à restaurer SIRT1, une enzyme dépendante du NAD+ qui maintient la stabilité des gènes.

Les suppléments de NMN augmentent les niveaux de NAD+ dans le foie et l'activité de PARP1, ce qui aide à réparer les dommages à l'ADN chez les animaux plus âgés exposés aux radiations. ^[3] . L'âge réduit généralement le NAD+, ce qui affaiblit la capacité de réparation de l'ADN de PARP1, mais le NMN peut inverser ce déclin.

Nicotinamide (NAM) en chimioprévention

Le NAM, le précurseur le plus simple du NAD+, protège l'ADN et contribue à prévenir le cancer. Il influence directement la réponse des cellules aux dommages génétiques susceptibles de provoquer des mutations et le cancer. ^[19] .

Des études montrent que les suppléments de NAM réduisent les dommages à l'ADN dans les lymphocytes humains exposés à divers agents nocifs, notamment les rayons UV, la N-méthyl-N'-nitro-N-nitroso guanidine et le sulfate de diméthyle ^[17] . Le NAM a également aidé les mélanocytes humains à réparer les dommages oxydatifs à l'ADN et les dimères de cyclobutane pyrimidine induits par les UV ^[20] .

Les essais cliniques démontrent le potentiel anticancéreux du NAM. Les études de phase 2/3 ont révélé que Les suppléments NAM ont prévenu les cancers de la peau non agressifs chez les patients dont la peau est endommagée par le soleil ^[8] . Le NAM a également réduit les kératoses actiniques, qui peuvent signaler un risque de mélanome ^[8] .

Le NAM fonctionne en économisant l'énergie cellulaire pour la réparation de l'ADN dépendante de l'ATP et en gardant PARP-1 intact ^[19] . La recherche établit un lien entre la carence en NAM et des taux plus élevés de cancers gastro-intestinaux dans certaines populations, soulignant son rôle dans la prévention du cancer. ^[19] .

Preuves expérimentales reliant le NAD+ à la longévité

Des études en laboratoire sur plusieurs espèces démontrent de manière convaincante que le NAD+ joue un rôle essentiel dans l'allongement de la durée de vie et la longévité en bonne santé. La recherche démontre que Réapprovisionnement en NAD+ retarde les processus normaux de vieillissement et aide à traiter les maladies liées au vieillissement prématuré, ce qui donne un aperçu des traitements thérapeutiques possibles.

Modèles de souris XPA, CS et AT

Les tissus affectés par des troubles du vieillissement prématuré et des déficiences de réparation de l'ADN présentent systématiquement une déplétion en NAD+. Des recherches sur le Xeroderma pigmentosum du groupe A (XPA), le syndrome de Cockayne (SC) et l'ataxie-télangiectasie (AT) montrent un dysfonctionnement mitochondrial et une réduction des taux de NAD+ chez C. elegans , souris et cellules humaines ^[7] .

La supplémentation en NR a produit des résultats remarquables chez les souris Atm−/− (B6 ; 129S4-Atm/J), qui meurent généralement entre 3 et 5 mois. Ces souris ont affiché un taux de survie de 80 % jusqu’à 10 mois après l’administration de 12 mM de NR dans leur eau de boisson après le sevrage. ^[7] . Les résultats découlent d'une amélioration de la réparation de l'ADN neuronal grâce à la désacétylation de la protéine Ku70 et à la restauration de l'équilibre mitochondrial via la régulation de la mitophagie. ^[7] .

Prolongation de la durée de vie de C. elegans et de la drosophile

Précurseurs du NAD+ Contribuer à prolonger la durée de vie de divers organismes modèles. La levure sauvage a montré une prolongation de la durée de vie réplicative de plus de 10 générations avec 10 μM de NR. ^[7] . Les vers de type sauvage ont connu une durée de vie moyenne accrue avec 500 μM de NR via la voie SIR-2.1 ^[7] .

Drosophile des études ont révélé que la surexpression génétique de la nicotinamidase (D-NAAM) dans la voie de récupération du NAD+ augmentait le rapport NAD+/NADH et durée de vie moyenne et maximale prolongée jusqu'à 30 % par des mécanismes dépendants de Sir2 ^[7] . Les souris C57BL/6J âgées d'environ 2 ans ont montré une augmentation de 5 % de leur durée de vie avec l'administration de NR ^[7] .

NR dans les modèles de la maladie d'Alzheimer et du syndrome de Werner

La supplémentation en NAD+ s'avère prometteuse au-delà des troubles du vieillissement prématuré. Le traitement par NR a réduit les dommages à l'ADN et la neuroinflammation, tout en améliorant les fonctions cognitives dans des modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer. ^[21] . Les cellules souches neurales et mélanocytaires ont montré une fonction améliorée avec NR, ce qui pourrait contribuer à une durée de vie prolongée ^[22] .

Les patients atteints du syndrome de Werner (SW) répondent bien à la supplémentation en NAD+. Un essai clinique en double aveugle a montré que les patients atteints du SW prenant 1 000 mg de NR par jour pendant 26 semaines présentaient une meilleure flexibilité artérielle, des ulcères cutanés plus petits et un amincissement plus lent du talon. ^[23] . La durée de vie moyenne des wrn-1(gk99) les vers sont passés de 13,9 jours à 18,1 jours avec NR et 19,8 jours avec NMN ^[24] .

Potentiel thérapeutique et essais cliniques des boosters NAD+

La recherche clinique sur les boosters de NAD+ a produit des résultats prometteurs, mais mitigés, dans tous les domaines thérapeutiques. Les scientifiques continuent d'étudier ces composés qui pourraient aider dans les pathologies où les mécanismes de réparation de l'ADN jouent un rôle essentiel.

Essais de phase 2/3 du NAM dans le cancer de la peau

Le NAM a montré un grand potentiel dans la prévention du cancer de la peau. L'essai ONTRAC, une étude phare, a porté sur 386 participants à haut risque ayant reçu soit 500 mg de NAM deux fois par jour, soit un placebo pendant 12 mois. ^[10] . Le groupe NAM a connu une Réduction de 23 % des nouveaux cancers de la peau non mélaniques par rapport au placebo ^[10] . Les patients ayant déjà eu des cancers cutanés non mélaniques ont mieux répondu à ce traitement préventif. ^[10] .

Les patients tolèrent bien la thérapie NAM, avec des effets secondaires minimes, même à des doses allant jusqu'à 3 g par jour ^[25] . Le NAM ne provoque pas d'effets vasodilatateurs ni de bouffées vasomotrices cutanées comme la niacine ^[25] . Les essais cliniques font état de taux d'adhésion des patients exceptionnellement élevés, compris entre 78 et 98 %. ^[25] .

Les effets protecteurs cessent lorsque les patients arrêtent le NAM ^[10] . Cela suggère que les patients ont besoin d’une supplémentation continue pour maintenir les bénéfices.

Supplémentation en NR dans les fibroblastes humains

Les médecins ont administré en toute sécurité une supplémentation chronique en NR à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/jour pendant 20 semaines ^[6] . La supplémentation en NR augmente les niveaux de NAD et les métabolites associés dans le plasma, le sang total, les cellules mononucléaires du sang périphérique et l'urine dans de nombreux tissus ^[6] .

Doses de 300 mg/jour (approuvées par la FDA) entraînent une augmentation modeste (40 à 59 %) des taux de NAD+. Des doses plus élevées (1 000 à 2 000 mg/jour) peuvent doubler la concentration chez les patients qui y répondent le mieux. ^[9] . Trois études n'ont constaté aucune augmentation du NAD+ dans le muscle squelettique malgré des doses très élevées ^[9] , qui montre que les réponses varient selon le type de tissu.

Les défis de la transposition aux thérapies humaines

Le développement de boosters NAD+ efficaces se heurte à plusieurs obstacles. La supplémentation directe en NAD+ par voie orale est peu efficace en raison de son instabilité et de sa faible biodisponibilité. ^[9] . Les changements liés à l'âge dans la machinerie de métabolisme du NAD+ limitent également la capacité des cellules à générer du NAD+ à partir de précurseurs. ^[9] .

NAMPT, l'enzyme qui contrôle l'étape limitant la vitesse de récupération du NAD+, diminue avec l'âge chez les souris, les rats et les humains ^[9] . CD38, la principale hydrolase NAD+ cellulaire, devient surexprimée au cours du vieillissement et accélère la consommation de NAD+ ^[9] .

Les essais cliniques montrent de grandes variations dans les résultats en raison des différences dans la durée des essais, les données démographiques des participants, les propriétés physiques des composés administrés et les méthodes de mesure ^[9] . Ces incohérences soulignent la nécessité de protocoles standards et d’approches individuelles spécifiques à la supplémentation en NAD+.

Équilibrer les avantages et les risques de la supplémentation en NAD+

Les suppléments de NAD+ pourraient contribuer à réparer l'ADN, mais leur lien avec le cancer n'est pas évident. Les scientifiques doivent analyser attentivement le métabolisme du NAD+ avant de recommander des suppléments.

Métabolisme des cellules cancéreuses et demande en NAD+

Les cellules cancéreuses sont gourmandes en NAD+. Ces cellules malignes stimulent leur production de NAD+ pour se développer rapidement en activant les gènes responsables des enzymes de biosynthèse du NAD+. ^[11] . De nombreux cancers présentent des niveaux élevés de NAMPT , y compris les tumeurs urothéliales, mammaires, gastriques, œsophagiennes, colorectales, ovariennes, prostatiques, glioblastomes et mélanomes ^[11] . Élevé NAMPT les niveaux indiquent des taux de survie faibles, des stades de cancer avancés et une invasion tumorale plus profonde ^[11] .

Les cellules cancéreuses ont besoin de ce NAD+ supplémentaire pour :

Alimenter leur décomposition rapide du sucre et leur croissance
Maintenir leurs systèmes de réparation de l'ADN en fonctionnement
Aidez-les à survivre dans des conditions difficiles

Des études récentes soulèvent des inquiétudes. Des souris ayant reçu du NMN ont présenté une croissance plus rapide des cancers du pancréas et de l'ovaire, car l'inflammation s'est aggravée. ^[26] . Le métabolisme du NAD+ aide les cellules cancéreuses à se cacher du système immunitaire en augmentant l'expression de PD-L1 ^[27] . La bonne nouvelle est que le blocage du NAMPT tue les cellules cancéreuses en perturbant leur métabolisme ^[11] .

Les suppléments de NAD+ peuvent provoquer ces effets secondaires :

Rougeurs et démangeaisons cutanées ^[1]
Augmentation des enzymes hépatiques et possible atteinte hépatique ^[1]
Maux d'estomac et maux de tête ^[1]
Faible numération plaquettaire ^[1]

Besoin de thérapies NAD+ personnalisées

Le timing du traitement par NAD+ est important. À un stade précoce, le NAD+ pourrait protéger contre les tumeurs en préservant la santé des cellules et le bon fonctionnement des mitochondries. ^[13] . Les stades ultérieurs racontent une histoire différente : une plus grande quantité de NAD+ pourrait aider les cellules cancéreuses à survivre, à se développer plus rapidement et à résister au traitement. ^[13] .

Certaines personnes nécessitent une attention particulière. Soyez prudent avec les suppléments de NAD+ si vous souffrez de problèmes hépatiques ou rénaux. ^[1] . Nous n'en savons pas suffisamment sur leur sécurité pour les personnes atteintes de cancer ou de maladies inflammatoires. ^[1] .

Chaque personne réagit différemment aux boosters de NAD+. Certaines études n'ont constaté aucune augmentation du taux de NAD+ musculaire, même à fortes doses. ^[6] . L'âge modifie également la façon dont notre corps gère le NAD+ - NAMPT descend pendant que CD38 (qui utilise du NAD+) augmente ^[9] . Cela signifie que les personnes âgées pourraient avoir besoin de plans de suppléments différents de ceux des personnes plus jeunes.

La meilleure approche tient compte de l'âge, de l'état de santé, des gènes et des enzymes de traitement du NAD+ de chaque personne. Une vue d'ensemble de ces facteurs permet de maximiser les bénéfices et de réduire les risques. Il n'existe pas de solution universelle en matière de suppléments de NAD+.

Conclusion

Le NAD+ est un acteur moléculaire essentiel à la réparation de l'ADN et à la longévité cellulaire. Les données montrent que cette coenzyme polyvalente agit à la fois comme substrat et régulateur d'enzymes clés de réparation comme les PARP et les sirtuines. Les taux de NAD+ diminuent avec l'âge et affectent considérablement la stabilité génomique, créant ainsi une vulnérabilité biologique qui accélère la détérioration cellulaire.

La compétition pour les rares ressources en NAD+ entre les voies de réparation s'intensifie avec l'âge. PARP1 utilise jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire lors de la réponse aux dommages de l'ADN. Cette ressource précieuse est ainsi monopolisée au détriment des mécanismes de réparation médiés par les sirtuines. Ce bras de fer moléculaire montre pourquoi des niveaux adéquats de NAD+ deviennent essentiels avec l'âge.

Des études menées sur plusieurs espèces établissent un lien entre la supplémentation en NAD+ et une espérance de vie plus longue et une meilleure santé. Des recherches sur les troubles du vieillissement prématuré montrent comment les précurseurs du NAD+ peuvent corriger les déficiences de réparation de l'ADN et restaurer la fonction mitochondriale. Des modèles animaux de maladies neurodégénératives présentent également moins de dommages à l'ADN et de meilleurs résultats cognitifs après une supplémentation en NAD+.

Les applications cliniques brossent un tableau plus nuancé. La nicotinamide semble prometteuse pour prévenir les cancers de la peau, mais ses effets cessent à l'arrêt du traitement. La supplémentation en NR augmente en toute sécurité les taux de NAD+ chez l'homme. Les réponses varient considérablement selon les tissus et les individus. Ces différences montrent la nécessité de protocoles standardisés pour évaluer les interventions NAD+.

Le métabolisme du NAD+ joue un rôle complexe dans la biologie du cancer. Les cellules cancéreuses ont besoin de plus de NAD+ pour soutenir leur croissance, ce qui fait de la supplémentation en NAD+ une arme à double tranchant. Une intervention précoce pourrait protéger contre les tumeurs grâce à un meilleur équilibre redox et à la réparation de l'ADN. Une supplémentation tardive pourrait accidentellement favoriser la progression du cancer.

Les scientifiques doivent développer des approches individuelles de supplémentation en NAD+, en fonction de l'âge, de l'état pathologique, du patrimoine génétique et des profils métaboliques. Le moment de l'intervention joue un rôle déterminant dans l'efficacité ou l'inconvénient d'une supplémentation en NAD+. De nouveaux systèmes d'administration ciblés pourraient orienter les précurseurs du NAD+ vers les tissus les plus vulnérables au déclin lié à l'âge.

La recherche continue de mettre en lumière la relation complexe entre le métabolisme du NAD+ et la longévité cellulaire. Ces travaux contribuent à la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prolonger la vie en bonne santé grâce à une meilleure capacité de réparation de l'ADN. Les scientifiques progressent dans la compréhension des fondements du vieillissement humain et des maladies liées à l'âge.

FAQ

Q1. Comment le NAD+ contribue-t-il à la réparation de l’ADN ? Le NAD+ est un substrat essentiel pour des enzymes comme les PARP et les sirtuines, impliquées dans les processus de réparation de l'ADN. Il permet de détecter les dommages à l'ADN, de recruter des protéines de réparation et de réguler la structure de la chromatine pour faciliter les mécanismes de réparation.

Q2. La supplémentation en NAD+ peut-elle prolonger la durée de vie ? Des études menées sur divers modèles animaux ont montré qu'une supplémentation en NAD+ peut prolonger la durée de vie et améliorer la santé. Cependant, les résultats obtenus chez l'homme ne sont pas encore concluants et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer ses effets sur la longévité humaine.

Q3. Quels sont les principaux précurseurs du NAD+ utilisés en supplémentation ? Les principaux précurseurs du NAD+ utilisés en supplémentation sont le nicotinamide riboside (NR), le nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide (NAM). Chacun d'entre eux a démontré des bénéfices potentiels dans diverses études, mais leur efficacité peut varier en fonction de facteurs individuels.

Q4. La supplémentation en NAD+ présente-t-elle des risques ? Bien que la supplémentation en NAD+ soit prometteuse, elle comporte des risques potentiels à prendre en compte. Ceux-ci peuvent inclure des bouffées vasomotrices, une élévation des enzymes hépatiques et des maux de tête. De plus, ses effets sur le métabolisme des cellules cancéreuses suscitent des inquiétudes, soulignant la nécessité d'approches personnalisées.

Q5. Comment le vieillissement affecte-t-il les niveaux de NAD+ et la réparation de l’ADN ? Avec l'âge, les niveaux de NAD+ diminuent naturellement, ce qui peut altérer les mécanismes de réparation de l'ADN. Ce déclin, associé à une accumulation accrue de dommages à l'ADN, crée un cercle vicieux contribuant au vieillissement cellulaire et aux maladies liées à l'âge.

Références

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