NAD+ et sirtuines : percer le secret du vieillissement

Les sirtuines et le NAD + jouent un rôle essentiel dans la régulation cellulaire de notre organisme. Leur concentration diminue considérablement avec l'âge et pourrait contrôler le processus de vieillissement comme un interrupteur principal. Nos niveaux de NAD+ chutent d'environ 50 % à partir de la quarantaine. Cette réduction affecte les fonctions nucléaires et mitochondriales de notre corps et influence la façon dont les cellules transforment les aliments en énergie.

Les scientifiques s'intéressent désormais au rôle du NAD+ et des sirtuines dans le vieillissement et les maladies afin d'allonger la durée de vie en bonne santé. La supplémentation en NAD+ contribue à corriger les problèmes fonctionnels liés à l'âge et à lutter contre de nombreuses maladies du vieillissement, notamment les affections neurodégénératives. Des recherches menées sur des souris traitées avec des précurseurs du NAD+ ou des composés activateurs de sirtuines ont démontré une meilleure fonction organique, une endurance physique accrue, une résistance aux maladies renforcée et une durée de vie plus longue. Ces données suggèrent que la thérapie par le NAD+ pourrait agir sur les mécanismes fondamentaux du vieillissement. Les scientifiques confirment que la déplétion en NAD+ accélère le vieillissement en réduisant la production d'énergie, la réparation de l'ADN et la signalisation génomique. De ce fait, les sirtuines et les suppléments de NAD+ constituent des éléments essentiels des protocoles anti-âge modernes.

Le rôle du NAD+ dans la fonction cellulaire

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme métabolique essentielle découverte par Sir Arthur Harden il y a plus d'un siècle. Les scientifiques ont d'abord établi un lien avec la fermentation, et ils reconnaissent aujourd'hui le NAD+ comme une molécule cruciale qui influence la santé cellulaire via des réactions d'oxydoréduction, le métabolisme énergétique et la stabilité génomique. L'interaction entre les sirtuines et le NAD+ crée un système puissant qui régule les fonctions cellulaires par de multiples voies.

Le NAD+ comme coenzyme dans les réactions d'oxydoréduction

Le NAD+ joue un rôle essentiel d'accepteur d'hydrure dans les réactions d'oxydoréduction, ce qui le rend indispensable au métabolisme énergétique. Sa capacité à accepter un ion hydrure et à former sa forme réduite, le NADH, permet des réactions métaboliques cruciales chez tous les organismes vivants. Le NAD+ intervient dans de nombreuses voies cataboliques, notamment la glycolyse, la glutaminolyse et l'oxydation des acides gras, en régulant diverses déshydrogénases.

L'équilibre entre le NAD+ oxydé et le NADH réduit, appelé rapport NAD+/NADH, est un élément essentiel de l'état redox cellulaire, reflétant à la fois les activités métaboliques et la santé cellulaire. Ce rapport influence d'innombrables réactions biochimiques et voies de signalisation dans tout l'organisme.

Le NAD+ peut également se transformer en NADP+ par phosphorylation, lequel agit ensuite comme accepteur d'hydrure pour former du NADPH. Le NAD+ intervient principalement dans les processus cataboliques, tandis que le NADPH favorise les voies anaboliques telles que la synthèse des acides gras et protège contre le stress oxydatif. Ces deux formes contribuent au maintien de l'homéostasie redox cellulaire et au bon fonctionnement du métabolisme, les bienfaits du NAD+ allant au-delà de la simple production d'énergie.

Production d'énergie et santé mitochondriale

Le NAD+ joue un rôle essentiel dans trois voies métaboliques cellulaires critiques de production d'énergie. Lors de la glycolyse, la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) réduit le NAD+ en NADH. Par la suite, la lactate déshydrogénase oxyde le NADH réduit en conditions anaérobies, lorsque le pyruvate est transformé en lactate.

La relation entre les sirtuines et le NAD+ est clairement mise en évidence dans les mitochondries, où les niveaux de NAD+ dépassent largement ceux des autres compartiments cellulaires. Les mesures révèlent que les concentrations de NAD+ mitochondriales sont environ deux fois supérieures à celles du reste de la cellule dans le muscle squelettique de souris et quatre fois supérieures dans les cardiomyocytes de souris. Cette concentration souligne le rôle essentiel du NAD+ dans le fonctionnement mitochondrial.

Les mitochondries utilisent le NAD+ pour générer de l'énergie grâce à :

• Le complexe pyruvate déshydrogénase qui relie la glycolyse au cycle de Krebs

• Le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) est un cycle où trois enzymes clés — l'isocitrate déshydrogénase, l'α-cétoglutarate déshydrogénase et la malate déshydrogénase — réduisent le NAD+ en NADH.

• La chaîne de transport d'électrons où le NADH sert de principal donneur d'électrons au complexe I, alimentant la phosphorylation oxydative et la production d'ATP

Ce système complexe aide les mitochondries à transformer les aliments en énergie cellulaire utilisable, ce qui en fait l'une des cibles thérapeutiques les plus importantes du NAD+ pour lutter contre le déclin de la production d'énergie lié à l'âge.

Réparation de l'ADN et stabilité génomique

Le NAD+ contribue au maintien de l'intégrité génomique en servant de substrat aux enzymes de réparation de l'ADN. Les lésions de l'ADN activent les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP), qui utilisent le NAD+ pour les mécanismes de réparation. La PARP1 agit comme un capteur de cassures de l'ADN : elle reconnaît et se lie aux cassures des brins d'ADN, et s'active lorsqu'elle détecte une lésion. La PARP1 active peut consommer jusqu'à 80 % du pool de NAD+ nucléaire, ce qui illustre l'importance du NAD+ investi par les cellules dans la préservation de la stabilité génomique.

L'interaction entre le NAD+ et les sirtuines dans le vieillissement et les maladies s'explique par leur rôle commun dans la réparation de l'ADN. Les sirtuines nucléaires (SIRT1, SIRT6 et SIRT7) régulent la réparation de l'ADN et la stabilité du génome. Ces enzymes utilisent le NAD+ comme cosubstrat pour les réactions de désacétylation qui maintiennent la structure de la chromatine et contribuent à la réparation efficace de l'ADN endommagé.

Des études montrent qu'une carence en NAD+ réduit la vitesse de réparation des lésions de l'ADN jusqu'à 40 %. La recherche met également en évidence l'intérêt des sirtuines et des suppléments de NAD+. Ces suppléments ont permis de réduire les lésions accumulées de l'ADN et d'améliorer la capacité de réparation de l'ADN dans des cas où ce mécanisme est déficient.

Sirtuines : les régulateurs dépendants du NAD+

_{Source de l'image : ResearchGate}

Chez les mammifères, les sirtuines et le NAD+ agissent de concert pour réguler de nombreuses fonctions cellulaires. Les sirtuines fonctionnent comme des désacylases NAD+-dépendantes, éliminant les groupements acyle des substrats protéiques tout en consommant du NAD+. Elles constituent ainsi d'excellents capteurs de l'état énergétique et métabolique de la cellule.

Aperçu de la famille SIRT1–SIRT7

La famille des sirtuines comprend sept membres (SIRT1 à SIRT7) possédant un domaine catalytique commun. Chaque membre agit différemment selon sa localisation cellulaire, sa fonction et son rôle biologique. Ces enzymes se répartissent dans la cellule de manière spécifique.

• SIRT1 : Se situe principalement dans le noyau mais migre vers le cytoplasme ; c'est l'enzyme la plus étudiée par les scientifiques.

• SIRT2 : Localisée principalement dans le cytoplasme ; migre vers le noyau lors de la transition G2/M

• SIRT3, SIRT4, SIRT5 : Présentes dans les mitochondries

• SIRT6, SIRT7 : Localisées dans le noyau, la SIRT7 est concentrée dans les nucléoles.

Au départ, les scientifiques pensaient que les sirtuines n'étaient que des histones désacétylases. On sait maintenant qu'elles ont des fonctions bien plus étendues. Les SIRT1 à 3 excellent dans la désacétylation, tandis que les SIRT4 à 7 possèdent d'autres propriétés comme l'ADP-ribosylation (SIRT4), la démalonylation et la désuccinylation (SIRT5). La structure des sirtuines comprend deux parties principales : un grand domaine de type Rossmann qui se lie au NAD+ et assure l'activité catalytique, et un module plus petit de liaison au zinc qui contribue à la stabilité de la protéine et à la liaison du substrat.

Les sirtuines dans l'expression des gènes et le métabolisme

Les sirtuines et le NAD jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'expression génique par divers mécanismes. La SIRT1, la plus conservée au cours de l'évolution, inhibe l'expression des gènes en désacétylant des fragments d'histones (H3K9, H3K56, H4K16). La SIRT1 module également des facteurs de transcription importants tels que p53, NF-κB, FOXO et PGC1α, influençant ainsi les voies métaboliques.

En ce qui concerne les bienfaits du NAD+ , les sirtuines contrôlent le métabolisme de plusieurs manières :

• SIRT1 régule le métabolisme du glucose en modifiant CRTC2 pour réduire la gluconéogenèse tout en activant FOXO1 et PGC1α

• SIRT1, SIRT3 et SIRT6 régulent l'activité de HIF1α, qui contrôle l'oxydation du glucose via le cycle de Krebs.

• SIRT1 améliore l'action de l'insuline en réduisant l'activité de la protéine tyrosine phosphatase 1B, qui bloque habituellement les signaux de l'insuline.

• SIRT3 contrôle la glycolyse aérobie en inhibant HIF-1α

SIRT6 maintient l'équilibre du métabolisme du glucose dans tout l'organisme, notamment au niveau du foie et des tissus musculaires. Ces fonctions de régulation métabolique font des sirtuines des cibles prometteuses pour la thérapie NAD+ dans les troubles métaboliques.

Sirtuines et régulation du rythme circadien

Le NAD+ et les sirtuines, impliqués dans le vieillissement et les maladies, sont liés à notre horloge biologique de 24 heures, ou rythme circadien. Le taux de NAD+ dans les cellules fluctue toutes les 24 heures, suivant ce rythme. Les paires de protéines CLOCK:BMAL1 contrôlent la production de Nampt, l'enzyme clé de la synthèse du NAD+.

SIRT1 agit comme un variateur en se liant à CLOCK et en intégrant le complexe CLOCK:BMAL1 au niveau des promoteurs circadiens. Ceci crée une boucle de rétroaction : SIRT1 modifie BMAL1 pour réduire l’activité du complexe CLOCK:BMAL1. La concentration de NAD+ diminue, l’activité de SIRT1 diminue également, ce qui permet aux facteurs de transcription circadiens de fonctionner davantage.

Des recherches menées avec des activateurs de SIRT1 ont montré qu'ils réduisent les pics d'expression des gènes circadiens Per2, Dbp et Nampt. SIRT6 influence les rythmes circadiens en interagissant avec des régulateurs métaboliques clés et en modifiant les niveaux d'acétylation de l'histone H3 (au niveau des lysines 9 et 56).

La compréhension des sirtuines et des stratégies de supplémentation en NAD+ s'est approfondie grâce à l'observation de l'impact des perturbations des rythmes circadiens sur le métabolisme. Le moment de la prise de suppléments de NAD+ pourrait s'avérer crucial pour optimiser les résultats lorsque les rythmes circadiens et le métabolisme sont perturbés.

Comment le NAD+ et les sirtuines agissent ensemble

L'interaction biochimique entre les sirtuines et le NAD+ constitue l'un des systèmes de régulation les plus élégants de la nature. Ce partenariat diffère des relations enzyme-substrat classiques et relie le métabolisme cellulaire, les réponses au stress et les mécanismes de longévité. Les scientifiques peuvent tirer des enseignements des interactions complexes de ces molécules pour développer des approches thérapeutiques ciblées à base de NAD+ .

Les sirtuines nécessitent du NAD+ pour fonctionner.

Au niveau moléculaire, les sirtuines agissent comme des désacylases NAD+-dépendantes. Elles éliminent les groupements acétyle des substrats protéiques par une réaction utilisant le NAD+ et produisant du nicotinamide (NAM) et de l'O-acétyl-ADP-ribose. Cette dépendance lie l'activité des sirtuines à l'état métabolique cellulaire et à la longévité. Les sirtuines nécessitent une quantité suffisante de NAD+ pour exercer leurs fonctions enzymatiques, ce qui établit un lien direct entre l'état énergétique cellulaire et la régulation par les sirtuines.

La réaction de désacétylation consomme d'importantes quantités de NAD+. Chaque groupe acétyle éliminé d'une protéine cible convertit une molécule de NAD+ en nicotinamide. Les taux de NAD+ diminuent avec l'âge dans de nombreux organes, notamment le pancréas, le tissu adipeux, les muscles squelettiques, le foie et le cerveau. Cette diminution entraîne une baisse de l'activité des sirtuines chez les organismes âgés, ce qui pourrait contribuer aux pathologies liées au vieillissement.

Les sirtuines détectent le NAD+ mais pas le NADH ni le rapport NAD+/NADH. Cette détection spécifique induit un mécanisme de régulation distinct, basé sur les concentrations absolues de NAD+ plutôt que sur les proportions relatives.

Boucles de rétroaction entre NAD+ et sirtuines

Au cours du vieillissement et des maladies, le NAD+ et les sirtuines interagissent via plusieurs mécanismes de rétroaction régulatrice. La nicotinamide, libérée lors de la réaction de désacétylation, agit comme un inhibiteur non compétitif des sirtuines. Elle se lie à leur poche C, adjacente à la poche de liaison du NAD+. Ce processus crée une boucle de rétroaction négative intrinsèque qui contrôle l'activité des sirtuines.

Les interactions entre les sirtuines et le NAD+ contrôlent également la biosynthèse du NAD+ au niveau transcriptionnel. La SIRT1 active des facteurs de transcription qui régulent la NAMPT, l'enzyme limitante de la production de NAD+. Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge ou en cas de stress métabolique, ce qui réduit l'activité de la SIRT1 et compromet davantage la synthèse du NAD+, engendrant un cercle vicieux.

Le vieillissement des organismes entraîne une activation chronique de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), qui utilise également le NAD+. Cette activation pourrait être due à des lésions de l'ADN, ce qui réduit davantage les réserves de NAD+ et diminue l'activité des sirtuines. Ce processus contribue aux pathologies liées à l'âge que les sirtuines et les suppléments de NAD+ visent à prévenir.

Impact sur la réponse au stress cellulaire

Les bénéfices de Nad+ en matière de résistance au stress se manifestent clairement dans la réponse du système aux agressions cellulaires. Les sirtuines coordonnent les réponses au stress par le biais de plusieurs mécanismes clés :

• Atténuation du stress oxydatif : la SIRT3 active la superoxyde dismutase au manganèse (SOD2) et renforce la capacité antioxydante cellulaire. La SIRT3 augmente également les niveaux de glutathion réduit en désacétylant l’isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2). Cette augmentation du pool cellulaire de NADPH contribue au maintien des défenses antioxydantes.

• Réparation des lésions de l'ADN : les PARP activées par les lésions de l'ADN consomment jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire. Un niveau adéquat de NAD+ est essentiel à l'efficacité des processus de réparation de l'ADN. Une carence en NAD+ entraîne une accumulation de lésions de l'ADN, tandis que le renouvellement du NAD+ intracellulaire favorise les mécanismes de réparation.

• Contrôle qualité mitochondrial : L’axe NAD+-SIRT1 contrôle la biogenèse mitochondriale via la voie AMPK-SIRT1-PGC1α. Le rôle de SIRT3 dans la réponse aux protéines mal repliées mitochondriales (UPRmt) montre comment une thérapie NAD+ pourrait améliorer la santé mitochondriale au cours du vieillissement.

La diminution des concentrations de NAD+ induit un état de pseudohypoxie en réduisant l'activité de SIRT1. Ceci stabilise HIF-1α et diminue les fonctions de PGC-1α et de FOXO1. Cette cascade réduit la biogenèse mitochondriale, le métabolisme oxydatif et les voies de défense antioxydantes. Ces modifications liées à l'âge orientent la recherche sur le NAD+ et les sirtuines dans le vieillissement et les maladies .

Pourquoi les niveaux de NAD+ diminuent-ils avec l'âge ?

_{Source de l'image : ResearchGate}

Le taux de NAD+ dans notre organisme diminue naturellement avec l'âge. Cette baisse modifie l'interaction du NAD+ avec les sirtuines au niveau cellulaire. Dès la quarantaine, le taux de NAD+ chute d'environ 50 % dans de nombreux tissus comme le foie, le tissu adipeux, les muscles squelettiques, le pancréas et le cerveau. Comprendre les mécanismes de cette diminution du NAD+ liée à l'âge est essentiel pour développer des thérapies efficaces à base de NAD+ .

Activité réduite de NAMPT

L'activité de la NAMPT, enzyme clé de la voie de récupération du NAD+, diminue avec l'âge. Des études montrent que l'expression de l'ARNm de la NAMPT dans le cerveau chute de 34 % chez les souris de 8 mois et de 28 % chez celles de 16 mois, comparativement aux souris de 3 mois. Cette diminution empêche l'organisme de synthétiser suffisamment de NAD+ à partir de la nicotinamide.

Plusieurs facteurs expliquent la diminution de l'activité de la NAMPT avec l'âge :

• Perturbation du rythme circadien : Le complexe CLOCK:BMAL1 contrôle directement l’expression de NAMPT. L’âge affecte le rythme et l’amplitude de nos rythmes circadiens, ce qui entraîne une faible production de NAMPT.

• Modifications épigénétiques : Les microARN comme le miR-146a bloquent l'expression de NAMPT via les voies NF-κB.

• Distribution cellulaire altérée : la NAMPT est présente à la fois à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. Chez les souris âgées, les taux de NAMPT extracellulaire sont plus élevés, ce qui déclenche la production de cytokines inflammatoires.

Augmentation de la consommation de NAD+ par les PARP et CD38

L'augmentation spectaculaire de la consommation de NAD+ avec l'âge pourrait être plus importante qu'une diminution de sa production. La CD38, une enzyme polyvalente, dégrade le NAD+ et apparaît comme la principale cause de la diminution du NAD+ liée à l'âge.

Les niveaux de protéine CD38, l'expression de son ARNm et son activité enzymatique augmentent considérablement avec l'âge dans différents tissus. Les scientifiques ont mis en évidence une forte corrélation inverse entre l'activité ou l'expression de la protéine CD38 et la diminution du NAD+ liée à l'âge (r = -0,95 et r = -0,99). Ceci indique qu'une augmentation de CD38 entraîne une diminution du NAD+ avec l'âge.

Des études portant sur différentes enzymes consommatrices de NAD+ ont révélé un résultat intéressant : seule la délétion du gène CD38 a entraîné une augmentation significative des niveaux de NAD+ cellulaire. La délétion du gène PARP1 a montré un certain effet, mais non significatif. Les souris déficientes en CD38 conservent des niveaux de NAD+ stables avec l'âge, contrairement aux souris normales dont les niveaux diminuent progressivement.

Les lésions de l'ADN activent les PARP, qui consomment également une grande quantité de NAD+. Lorsqu'un fragment d'ADN est endommagé, la PARP1 active peut doubler la consommation de NAD+, entraînant une chute de 60 % du taux total de NAD+. Les lésions de l'ADN s'accumulent avec l'âge, accentuant la pression sur les réserves déjà faibles de NAD+.

Inflammation chronique et stress oxydatif

L'inflammation chronique de bas grade, également appelée « inflammaging », affecte directement l'équilibre du NAD+. Cela crée un cercle vicieux où l'inflammation réduit le NAD+, ce qui nuit à la relation entre le NAD+ et les sirtuines dans le vieillissement et les maladies .

Les cytokines pro-inflammatoires TNFα, IL-1β et IL-6 augmentent avec l'âge et stimulent la production de CD38 par les cellules via la voie NF-κB. Le taux de TNF-α cérébral augmente de 17,7 % chez les souris de 8 mois et de 28,6 % chez celles de 16 mois par rapport aux souris plus jeunes. Le taux d'IL-1β augmente également de manière significative dans les tissus âgés.

L'expression de CD38 dépend de NF-κB, et sa région promotrice 5' présente des sites de liaison pour des cytokines comme le TNFα. Ainsi, l'augmentation de la production de cytokines inflammatoires liée à l'âge induit une surexpression de CD38, ce qui accélère la dégradation du NAD+. Ceci explique pourquoi les stratégies de restriction calorique, d'administration de sirtuines et de suppléments de NAD+ ciblent souvent l'inflammation.

Le stress oxydatif aggrave la situation en endommageant l'ADN, ce qui active les PARP. Il peut également nuire directement à la fonction de la NAMPT. Ce cercle vicieux affecte le NAD+ de deux manières : sa production diminue tandis que sa consommation augmente.

Ces mécanismes interconnectés ont aidé les scientifiques à développer des traitements ciblés pour rétablir les niveaux de NAD+ et bénéficier de ses effets dans les affections liées à l'âge.

Conséquences du déclin du NAD+ et des sirtuines

Avec l'âge, les niveaux de NAD+ et l'activité des sirtuines diminuent, déclenchant une série de dysfonctionnements cellulaires qui accélèrent le vieillissement. Le lien entre les sirtuines et le NAD+ influence de nombreux systèmes de l'organisme, et leur déclin marque une étape cruciale du vieillissement. Comprendre ces effets permet de développer des stratégies thérapeutiques efficaces à base de NAD+ .

Dysfonctionnement mitochondrial

La fonction mitochondriale est fortement altérée par la baisse des niveaux de NAD+ liée à l'âge. Des scientifiques ont découvert que chez des souris âgées, les anomalies mitochondriales pouvaient être compensées par un apport de NAD+, mais uniquement en présence de SIRT1. Ceci démontre l'influence directe des sirtuines et du NAD+ sur la production d'énergie cellulaire.

L’arrêt de la SIRT1 lié à l’âge affecte particulièrement les mitochondries en réduisant :

• Biogenèse mitochondriale

• Métabolisme oxydatif

• Voies de défense antioxydantes

Cette baisse d'activité de la SIRT1 a fini par endommager le complexe I de la chaîne de transport d'électrons, déclenchant un cercle vicieux. Le NADH, substrat de la chaîne de transport d'électrons, s'accumule à la place du NAD+ mitochondrial, ce qui inhibe davantage les sirtuines mitochondriales.

Les souris dépourvues de SIRT3 développent des problèmes mitochondriaux avec l'âge, notamment une ouverture accrue des pores mitochondriaux qui les prédispose à l'hypertrophie et à la fibrose. À l'inverse, chez les souris possédant un excès de SIRT3, elles résistent aux facteurs déclenchant l'hypertrophie grâce à une meilleure activation de FOXO3a et à une activité enzymatique antioxydante accrue.

Réparation de l'ADN altérée

Les lésions de l'ADN s'accumulent naturellement avec le temps, mais notre capacité à les réparer est fortement compromise lorsque les réserves de NAD+ sont faibles. Les systèmes de réparation de l'ADN ont besoin de NAD+ pour fonctionner correctement, et les PARP activées par les lésions de l'ADN consomment jusqu'à 90 % du NAD+ cellulaire.

La carence en NAD+ entraîne :

• Réponse insuffisante aux dommages à l'ADN

• Instabilité génomique accrue

• Jonction d'extrémités d'ADN cassées par NHEJ

Les cellules dépourvues de SIRT1 réparent moins bien leur ADN, ce qui se traduit par des problèmes de formation des complexes protéiques de réparation tels que NBS1, RAD51, BRCA1 et γH2AX. La diminution des niveaux de γH2AX dans ces cellules contribue à expliquer leurs problèmes de réparation de l'ADN.

Une carence en NAD+ peut induire des modifications de la méthylation de l'ADN qui entraînent le silence de certains gènes et perturbent le fonctionnement cellulaire. Ces problèmes de réparation de l'ADN s'accumulent et créent une instabilité génomique, un signe clé du vieillissement que la thérapie par NAD+ vise à corriger.

Inflammation accrue et troubles métaboliques

Le rôle du NAD+ et des sirtuines dans le vieillissement et les maladies devient évident lorsqu'on examine l'inflammation et le métabolisme. L'inflammation chronique réduit les niveaux de NAD+ et la production de sirtuines dans certains tissus.

L'inflammation chronique présente des niveaux plus élevés de NF-κB RelA/p65 actif. Les sirtuines nucléaires SIRT1 et SIRT6 contribuent normalement à la dégradation de RelA/p65 ; par conséquent, une activité réduite des sirtuines signifie que davantage de gènes responsables de l'inflammation restent actifs.

Les bénéfices de nad+ se manifestent dans les actions de SIRT1 :

• Il bloque le PPAR-γ pour réduire l'accumulation de graisse.

• Cela permet de brûler plus d'énergie

• Cela améliore l'efficacité de l'insuline.

En cas d'obésité, les niveaux de SIRT1 diminuent considérablement. Cette diminution, associée à une augmentation du tissu adipeux, favorise l'afflux de cellules immunitaires inflammatoires qui libèrent du TNF-α et de l'IL-6. Il s'ensuit un cercle vicieux où l'inflammation consomme le NAD+, ce qui réduit encore davantage l'activité des sirtuines.

Ces modifications ont également un impact sur la santé cardiaque. La protéine SIRT1 réduit l'inflammation lors de l'athérosclérose en modifiant l'expression de RelA/p65 dans les cellules immunitaires, ce qui explique pourquoi les sirtuines et les suppléments de NAD contribuent à protéger contre les maladies liées à l'âge.

Des études spécifiques au cœur montrent que les souris dépourvues de SIRT1 subissent davantage de lésions cardiaques après une interruption du flux sanguin, tandis que les souris possédant un excès de SIRT1 cardiaque restent protégées. De même, les souris dépourvues de SIRT6 développent une hypertrophie cardiaque, mais un excès de SIRT6 les protège contre cette hypertrophie.

Stratégies de thérapie et de supplémentation en NAD+

_{Source de l'image : MDPI}

Des recherches montrent que les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge. Les scientifiques s'efforcent désormais de trouver des moyens de les augmenter pour qu'ils correspondent à ceux observés chez les jeunes. Plusieurs sirtuines et précurseurs du NAD+ se révèlent prometteurs dans la lutte contre le déclin lié à l'âge.

riboside de nicotinamide (NR)

L’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a classé le nicotinamide riboside comme « généralement reconnu comme sûr ». Des essais cliniques chez l’humain ont démontré que ce précurseur naturel du NAD+ est sûr, même à des doses élevées de 2 000 mg/jour.

Les études sur les suppléments de NR présentent des résultats mitigés. Chez les adultes d'âge moyen ayant pris 500 mg deux fois par jour pendant six semaines, le taux de NAD+ dans le sang a augmenté d'environ 60 %. Si l'augmentation du taux de NAD+ sanguin a été observée de façon constante dans toutes les études, les bienfaits pour la santé ont varié.

Les suppléments NR pourraient aider :

• Diminution de la pression artérielle systolique et de la rigidité artérielle

• Réduire les marqueurs inflammatoires IL-6, IL-5 et IL-2 de 50 à 70 %.

• Augmenter le métabolisme de base pendant le sommeil et la masse maigre

Malgré cela, plusieurs essais contrôlés randomisés n'ont constaté aucun changement réel de la sensibilité à l'insuline, de la consommation d'énergie ou de la capacité d'exercice.

mononucléotide de nicotinamide (NMN)

Le NMN est un autre précurseur important du NAD+. Il ne nécessite qu'une seule étape pour se transformer en NAD+, ce qui pourrait le rendre plus efficace que d'autres options. On trouve naturellement du NMN dans des aliments comme le brocoli, l'avocat et le chou, et il a suscité l'intérêt des chercheurs.

Un essai clinique de grande envergure mené auprès de 80 adultes d'âge moyen a montré des résultats prometteurs. Les participants ayant pris quotidiennement 300 mg, 600 mg ou 900 mg de NMN pendant 60 jours présentaient des taux sanguins de NAD+ plus élevés. Les groupes ayant reçu 600 mg et 900 mg ont obtenu les meilleurs résultats. Le résultat le plus impressionnant a été l'amélioration significative de la distance parcourue lors du test de marche de six minutes : les participants ayant pris 600 mg et 900 mg de NMN pouvaient parcourir une distance environ 1,5 fois supérieure.

Le NMN présente un autre avantage : sa stabilité. Il reste intact à 93-99 % dans l’eau potable à température ambiante pendant 7 à 10 jours. Des études animales montrent qu’il est possible d’en consommer sans danger jusqu’à 300 mg/kg pendant un an.

Synergie des sirtuines et des suppléments de NAD+

Les scientifiques ont fait une découverte intéressante : les précurseurs du NAD+ et les activateurs de sirtuines agissent mieux en synergie. C’est particulièrement vrai lorsqu’on associe le NMN au resvératrol.

Des études menées sur des souris ont révélé des résultats prometteurs. Le mélange NMN-resvératrol a augmenté les niveaux de NAD+ davantage que le NMN seul : 1,6 fois plus dans le tissu cardiaque et 1,7 fois plus dans les muscles squelettiques. Cette combinaison est si efficace car :

1. Le NMN fournit le NAD+ dont les sirtuines ont besoin.

2. Le resvératrol active les sirtuines, en particulier la SIRT1.

3. Ensemble, ils renforcent les bienfaits du nad+ en améliorant la réparation de l'ADN et la fonction mitochondriale.

Cette synergie ne se contente pas d'augmenter les niveaux de NAD+. Elle améliore le métabolisme énergétique, réduit l'inflammation et contribue à une meilleure sensibilité à l'insuline, et ce, par des mécanismes différents mais complémentaires.

Composés activateurs de sirtuines et restriction calorique

Les scientifiques ont exploré d'autres pistes que les suppléments directs de NAD+ pour identifier des molécules capables d'améliorer l'activité des sirtuines. Ces composés activateurs de sirtuines (STAC) se révèlent prometteurs pour reproduire les effets bénéfiques de la restriction calorique sans modifier son alimentation.

Resvératrol et STAC synthétiques

Des scientifiques ont découvert les premiers activateurs de SIRT1 puissants grâce à un criblage à haut débit utilisant la SIRT1 humaine recombinante. Le resvératrol (3,5,4'-trihydroxystilbène) a été initialement identifié dans l'hellébore blanc en 1940, puis dans la vigne. Il demeure l'activateur de SIRT1 le plus puissant de la nature. Ce composé polyphénolique améliore par huit la désacétylation catalysée par la SIRT1 grâce à un mécanisme allostérique qui abaisse le Km du substrat peptidique.

Après la découverte du resvératrol, les chercheurs ont créé des STAC de synthèse. Ces nouveaux composés étaient plus puissants, plus solubles et ciblaient des zones spécifiques. À titre d'exemple, le SRT1720 a démontré des propriétés d'allongement de la durée de vie chez des souris soumises à un régime hypercalorique.

Comment les STAC imitent la restriction calorique

Les STAC reproduisent de nombreuses modifications corporelles et expressions géniques liées à la restriction calorique. Les sirtuines et les voies NAD induisent des changements métaboliques qui protègent contre le déclin lié à l'âge. Le resvératrol prolonge la durée de vie chez la levure, la mouche et le ver par des processus dépendants de Sir2.

Ces composés activent la SIRT1 en se liant à un domaine N-terminal conservé. Ceci induit des effets bénéfiques sur le NAD+ similaires à ceux d'une restriction calorique. Cette activation favorise la combustion des graisses et protège contre les troubles métaboliques induits par l'alimentation en mimant un état de faible énergie.

Données cliniques et limites

Le passage du laboratoire à la clinique comporte son lot de défis, malgré des résultats initiaux prometteurs. Plusieurs STAC font actuellement l'objet d'essais cliniques. Ils sont efficaces, mais leurs mécanismes d'action soulèvent des questions. Bien entendu, le resvératrol améliore la sensibilité à l'insuline et protège contre la cataracte et l'ostéoporose liées au vieillissement normal.

Le resvératrol prolonge la durée de vie des souris soumises à un régime hypercalorique ou à une alimentation standard distribuée un jour sur deux. En revanche, il est inefficace chez les souris nourries à volonté avec des aliments standards. Ceci suggère que les STAC sont plus bénéfiques aux personnes souffrant de stress métabolique qu'à celles suivant un régime alimentaire optimal.

Le resvératrol bloque également l'activité des désacétylases Sirt3 et Sirt5. Ceci illustre la complexité des approches thérapeutiques NAD+ ciblant l'activation des sirtuines.

Potentiel thérapeutique dans les maladies liées à l'âge

_{Source de l'image : Wonderfeel}

Les recherches sur les sirtuines et le NAD+ ont révélé un potentiel thérapeutique remarquable pour de nombreuses maladies liées à l'âge. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour des traitements ciblant les mécanismes du vieillissement plutôt que les seuls symptômes.

maladies neurodégénératives

Les souris porteuses de gènes SIRT1 supplémentaires présentent une résistance aux modèles de maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington. La supplémentation en NR contribue à protéger la mémoire en augmentant l'expression de PGC-1α et en réduisant celle de la β-sécrétase, enzyme responsable de la formation du peptide β-amyloïde nocif. L'effet protecteur de SIRT1 ou du resvératrol demeure toutefois limité.

Les niveaux de NAD+ diminuent lorsque les maladies neurodégénératives provoquent des lésions continues de l'ADN nucléaire. Cette diminution limite les capacités protectrices de la SIRT1. Les scientifiques pensent désormais que combiner l'activation des sirtuines avec des précurseurs du NAD+ comme le NMN ou le NR pourrait être plus efficace.

diabète de type 2 et santé cardiovasculaire

Les bienfaits du gène NAD+ sur la santé métabolique sont manifestes. Les souris possédant un nombre supplémentaire de gènes SIRT1 présentent une meilleure tolérance au glucose lorsqu'elles sont soumises à un régime alimentaire normal. Elles ont également un taux de cholestérol et un poids corporel inférieurs. Ces souris résistent au développement du diabète lié à l'âge.

SIRT1 contribue à protéger le cœur en réduisant l'activation de NF-κB par les macrophages. Ce processus diminue l'inflammation des vaisseaux sanguins dans l'athérosclérose. Chez les souris âgées ayant reçu une supplémentation orale en NMN, on observe une meilleure flexibilité aortique grâce à l'activation de SIRT1 et une réduction du stress oxydatif vasculaire.

vieillissement musculaire et syndrome métabolique

Le vieillissement musculaire est associé à des taux élevés de morbidité et de mortalité. La carence en NAD+ constitue un facteur clé de ce déclin. La thérapie par NAD+ contribue au maintien de muscles sains grâce à plusieurs processus biologiques.

Chez les souris âgées ayant reçu du NMN, on observe une restauration des niveaux de NAD+ et une amélioration des marqueurs de la fonction mitochondriale. Des études chez l'humain démontrent qu'une dose quotidienne de 600 à 900 mg de NMN augmente sensiblement les niveaux de NAD+. Les participants à l'étude ont pu parcourir une distance environ 1,5 fois supérieure lors de tests de marche de six minutes.

Conclusion

Le NAD+ et les sirtuines agissent de concert au sein d'un système de régulation essentiel qui influence notre vieillissement. Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge. Ils chutent de moitié à partir de la quarantaine, ce qui réduit l'activité des sirtuines et fragilise nos cellules. Ce déclin affecte l'ensemble des fonctions cellulaires, de la production d'énergie et la réparation de l'ADN à la régulation métabolique et aux réponses au stress.

La recherche montre que la carence en NAD+ joue un rôle crucial dans le vieillissement. Elle entraîne un dysfonctionnement mitochondrial, une instabilité génétique et une inflammation chronique. De plus, elle contribue à de nombreuses pathologies liées à l'âge, notamment les maladies cérébrales, les problèmes cardiaques et le syndrome métabolique. Notre organisme ne maintient pas des niveaux suffisants de NAD+ car l'activité de la NAMPT diminue, les CD38 et les PARP en consomment davantage, et l'inflammation persiste.

La bonne nouvelle, c'est que de nouvelles recherches indiquent des pistes pour lutter contre ce déclin. Les précurseurs du NAD+, comme le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN), ont montré un fort potentiel pour restaurer les niveaux cellulaires de NAD+. Les composés activateurs de sirtuines (STAC), comme le resvératrol, reproduisent de nombreux bienfaits de la restriction calorique, qui contribue à prolonger la vie. C'est un point crucial, car cela signifie que combiner ces approches est plus efficace que de les utiliser seules.

Des études cliniques confirment l'innocuité de ces traitements et leur potentiel pour améliorer la santé et la longévité. Cependant, les scientifiques doivent encore déterminer les doses, le moment d'administration et les combinaisons optimales. Ce domaine de recherche évolue rapidement à mesure que les chercheurs découvrent de nouveaux aspects du métabolisme du NAD+ et de la régulation des sirtuines.

Le NAD+ et les sirtuines sont essentiels à la recherche sur le vieillissement et au développement de traitements. Ils constituent des cibles privilégiées pour des thérapies visant à améliorer la durée de vie en bonne santé, et non pas seulement à soigner des maladies spécifiques. Le chemin est encore long, mais ces progrès nous permettent d'envisager une transformation profonde de notre approche du vieillissement. L'avenir des thérapies centrées sur le NAD+ et leur impact sur notre prise en charge du vieillissement et des maladies liées à l'âge s'annonce prometteur.

Points clés à retenir

Comprendre la relation entre le NAD+ et les sirtuines apporte des informations cruciales pour lutter contre le vieillissement au niveau cellulaire et développer des interventions thérapeutiques ciblées.

• Les niveaux de NAD+ diminuent de 50 % à l'âge moyen , perturbant la fonction des sirtuines et déclenchant un dysfonctionnement cellulaire au niveau de la production d'énergie, de la réparation de l'ADN et des systèmes de réponse au stress.

• Les sirtuines nécessitent du NAD+ pour fonctionner comme régulateurs cellulaires , créant un lien direct entre l'état métabolique et les voies de longévité qui contrôlent les processus de vieillissement.

• La régulation positive de l'enzyme CD38 entraîne une déplétion de NAD+ liée à l'âge , des études montrant une excellente corrélation inverse (r=-0,95) entre l'activité de CD38 et les niveaux de NAD+.

• Les précurseurs du NAD+ comme le NMN et le NR rétablissent en toute sécurité les niveaux cellulaires , des essais cliniques montrant une augmentation de 60 % du NAD+ sanguin et une amélioration des performances physiques.

• L’association d’une supplémentation en NAD+ avec des activateurs de sirtuines crée des effets synergiques , amplifiant les bienfaits sur la fonction mitochondriale, la réparation de l’ADN et la santé métabolique au-delà des traitements individuels.

L'axe NAD+-sirtuine constitue un régulateur clé du vieillissement et représente une cible thérapeutique potentielle. En s'attaquant à la cause profonde du déclin cellulaire plutôt qu'à des symptômes isolés, ces interventions proposent un changement de paradigme vers l'allongement de la durée de vie en bonne santé et le traitement simultané de plusieurs maladies liées à l'âge.

FAQ

Q1. La supplémentation en NAD+ peut-elle réellement inverser le vieillissement ? Bien que la supplémentation en NAD+ soit prometteuse pour ralentir certains aspects du vieillissement, une inversion complète est improbable. Des études indiquent qu’elle peut améliorer la santé cellulaire et potentiellement prolonger la durée de vie en bonne santé, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre ses effets à long terme sur le processus de vieillissement.

Q2. Comment le NAD+ interagit-il avec les sirtuines pour influencer la santé cellulaire ? Le NAD+ agit comme un cofacteur essentiel des sirtuines, leur permettant de jouer leur rôle de régulateurs cellulaires. Lorsque les niveaux de NAD+ sont suffisants, les sirtuines peuvent gérer efficacement des processus tels que le métabolisme énergétique, la réparation de l’ADN et les réponses au stress, contribuant ainsi à la santé et à la longévité cellulaires.

Q3. Existe-t-il des risques liés à la thérapie par NAD+ pendant la grossesse ? Bien que le NAD+ soit essentiel au fonctionnement cellulaire, y compris pendant la grossesse, les études sur la thérapie ciblée par NAD+ chez la femme enceinte sont limitées. Il est crucial de consulter un professionnel de santé avant d’entreprendre toute supplémentation en NAD+ pendant la grossesse afin de garantir la sécurité de la mère et du fœtus.

Q4. Les injections de NAD+ peuvent-elles améliorer l'apparence de la peau et atténuer les signes du vieillissement ? Les injections de NAD+ peuvent potentiellement être bénéfiques pour la santé de la peau en favorisant les mécanismes de réparation de l'ADN et en réduisant l'inflammation. Cela pourrait entraîner une amélioration de l'apparence de la peau, notamment une atténuation des ridules et des taches pigmentaires. Cependant, les résultats peuvent varier et il ne s'agit pas d'une solution miracle pour faire disparaître tous les signes visibles du vieillissement.

Q5. Quel est le lien entre les niveaux de NAD+ et les rythmes circadiens ? Les niveaux de NAD+ fluctuent naturellement selon un rythme circadien, influençant l’activation des sirtuines et le métabolisme mitochondrial tout au long de la journée. Cette oscillation contribue à réguler divers processus métaboliques, notamment l’oxydation des acides gras. Le maintien de rythmes circadiens sains peut favoriser un cycle optimal du NAD+ et une bonne santé cellulaire globale.